non-AUG翻訳と細胞ストレス応答のパラダイムコンバージェンス

• 研究課題/領域番号: 18K19515
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森 康治 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40775318)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: RAN翻訳 / 認知症 / 細胞ストレス / non-AUG翻訳 / C9orf72 / ジペプチドリピートリピート / DPR / GGGGCC / 細胞ストレス応答 / FTD / FTLD

研究成果の概要

C9orf72関連前頭側頭葉変性症・ALSにおけるRAN翻訳の詳細なメカニズムは未だ明らかでないが、これを選択的に抑制することができれば、新しい観点からの治療法になりうる。本研究では、RAN翻訳の調節因子として有望な因子を同定し、様々な角度から当該因子のRAN翻訳調節因子としての妥当性、蓋然性の検証を進め、現時点ではRAN 翻訳の修飾因子として矛盾のない結果を得ている。研究成果をまとめて英文論文の投稿準備中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前頭側頭葉変性症という行動や言語の障害を引き起こす病気の仕組みを明らかにしようとする研究です。前頭側頭葉変性症の一部では、遺伝子上の特定の配列が異常に長く繰り返されることが原因となっている場合があり、この配列は未解明の特殊なメカニズムで毒性を持ったタンパク質へと翻訳されています。この研究では、細胞負荷の観点から、この特殊な翻訳の調整メカニズムの一端を明らかにし、将来の治療法開発の基盤となる知見を得ました。

研究成果

• [雑誌論文] 特集 前頭側頭葉変性症の今日的理解 前頭側頭葉変性症への対応と支援 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 康治、佐藤 俊介、宮脇 英子、池田 学
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 72 号: 6 ページ: 623-632
  • DOI: 10.11477/mf.1416201572
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2020-06-01
• [雑誌論文] The RNA exosome complex degrades expanded hexanucleotide repeat RNA in C9orf72 FTLD/ALS (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawabe Y, Mori K, Yamashita T, Gotoh S, Ikeda M
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 39 号: 19
  • DOI: 10.15252/embj.2019102700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal Function is Associated with Blood Neurofilament Light Chain Level in Older Adults (2020)
  • 著者名/発表者名: Akamine S, Marutani N, Kanayama D, Gotoh S, Maruyama R, Yanagida K, Sakagami Y, Mori K, Adachi H, Kozawa J, Maeda N, Otsuki M, Matsuoka T, Iwahashi H, Shimomura I, Ikeda M, Kudo T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20350-20350
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76990-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RAN翻訳とC9orf72-FTLD/ALS病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 38 ページ: 2159-2164
• [雑誌論文] 前頭側頭葉変性症の分子基盤 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 31
  • NAID: 130007961417
• [雑誌論文] Poly-glycine-alanine exacerbates C9orf72 repeat expansion-mediated DNA damage via sequestration of phosphorylated ATM and loss of nuclear hnRNPA3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nihei Y, Mori K, Werner G, Arzberger T, Zhou Q, Khosravi B, Japtok J, Hermann A, Sommacal A, Weber M, German Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration, Bavarian Brain Banking Alliance, Kamp F, Nuscher B, Edbauer D, Haass C
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 139 号: 1 ページ: 99-118
  • DOI: 10.1007/s00401-019-02082-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A protein quality control pathway regulated by linear ubiquitination (2019)
  • 著者名/発表者名: van Well EM, Bader V, Patra M, Sanchez-Vicente A, Meschede J, Furthmann N, Schnack C, Blusch A, Longworth J, Petrasch-Parwez E, Mori K, Arzberger T, ,,,, Hartl FU, Tatzelt J, Winklhofer KF
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 38 号: 9
  • DOI: 10.15252/embj.2018100730
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 前頭側頭葉変性症に関与する遺伝子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 志帆, 森 康治
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 30 ページ: 1244-1252
• [雑誌論文] Two Neuropsychiatric Cases Seropositive for Bornavirus Improved by Ribavirin (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Hidenori、Fukumori Akio、Mori Kohji、Honda Tomoyuki、Uema Takeshi、Tomonaga Keizo
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 71 号: 5 ページ: 338-342
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2017.585
  • NAID: 130007485755
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2018-09-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 前頭側頭型認知症への薬物療法的アプローチは (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田学 森康治
  • 雑誌名: 臨床精神医学 巻: 21 ページ: 29-33
• [学会発表] C9orf72リピート延長変異FTLDにおける分子細胞病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 第35回日本老年精神医学会
• [学会発表] （シンポジウム5 前頭側頭型認知症とその関連疾患の最先端）C9orf72変異をともなう前頭側頭型認知症の病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 第39回 日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] C9orf72遺伝子関連FTLD/ALSにおけるRAN翻訳の調整機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤 志帆, 森 康治, 河邉 有哉, 近江 翼, 山下 智子, 池田 学
  • 学会等名: 第39回 日本認知症学会学術集会
• [学会発表] C9orf72関連FTLD/ALSにおける異常リピートRNAの蓄積機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河邉 有哉, 森 康治, 山下 智子, 後藤 志帆, 池田 学
  • 学会等名: 第39回 日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Modulating repeat translation in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiho Gotoh, Kohji Mori, Yuya Kawabe, Tsubasa Omi, Tomoko Yamashita, Manabu Ikeda
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
• [学会発表] C9orf72リピート延長変異FTLD/ALSにおけるRNA代謝障害 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 康治, 河邉 有哉, 後藤 志帆, 山下 智子, 池田 学
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
• [学会発表] リボソーム結合因子によるリピート関連ATG非依存性(RAN)翻訳の調節 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤志帆, 森康治, 河邉有哉, 近江翼, 山下智子, 池田学
  • 学会等名: 第38回 日本認知症学会 学術集会（東京）
• [学会発表] Modulating repeat translation in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiho Gotoh, Kohji Mori, Yuya Kawabe, Tsubasa Omi, Tomoko Yamashita, Manabu Ikeda.
  • 学会等名: NEURO2019, 新潟
• [学会発表] C9orf72リピート延長変異による前頭側頭葉変性症の分子基盤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 第3回 和光-精神神経懇話会筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）
  • 招待講演
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症の分子基盤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 第41回 日本生物学的精神医学会
  • 招待講演
• [学会発表] A modifier of the unconventional aggregate pathologies in C9orf72-FTLD/ALS (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohji Mori
  • 学会等名: The 19th International Congress of Neuropathology (ICN2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ENDOGENOUS AND EXOGENOUS MODULATIONS OF DPR EXPRESSION FROM C9ORF72 REPEAT EXPANSION (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Nihei Y, Kawabe Y, Zhou Q, Yamashita T, Arzberger T, Edbauer D, Ikeda M, Haass C
  • 学会等名: 11th International Conference on Frontotemporal Dementias (ICFTD2018)
  • 国際学会
• [学会発表] A degradation pathway for the FTLD causing C9orf72 repeat RNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuya Kawabe, Kohji Mori, Tomoko Yamashita, Manabu Ikeda
  • 学会等名: 11th International Conference on Frontotemporal Dementias (ICFTD2018)
  • 国際学会
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症に関連した異常RNAの分解機序の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河邉 有哉 森 康治、山下 智子、池田 学
  • 学会等名: 第37回 日本認知症学会学術総会
• [学会発表] Unconventional aggregate pathologies and their modifier in C9orf72-FTLD/ALS (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 京都大学iPS細胞研究所 セミナー
• [学会発表] C9orf72リピート変異による前頭側頭葉変性症の分子病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 第1回 NPRF (Neurology and Psychiatry Research Forum)
  • 招待講演
• [備考] 神経変性疾患を引き起こす 異常伸長リピートRNAが分解される仕組みが明らかに
  • URL: https://www.med.osaka-u.ac.jp/activities/results/2020year/mori-20200827
• [備考] RNA quality control system goes awry in FTLD
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/en/research/2020/20200827_1