がん遺伝子MYCNの神経発生での役割とその変異により起こる新規症候群の病態の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19524
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 齋藤 伸治 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (00281824)
• 研究分担者: 大石 久史 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30375513) ; 永田 浩一 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 分子病態研究部, 部長 (50252143)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 巨脳症 / 脳形成 / MYCN / 神経発生

研究成果の概要

MYCNは古典的ながん遺伝子であり、特に神経芽腫における役割が知られている。私たちは巨脳症患者にエクソーム解析を実施し、de novoのMYCN変異(NM_005378.5; c.173C>T; p.Thr58Met)をヘテロ接合性に同定した。一連の解析を行い、この変異はMYCNの分解に必要なリン酸化部位のミスセンス変異であり、リン酸化が阻害される結果、MYCNの分解が阻害され、長時間機能が継続する機能亢進型変異であることを証明した。更に、変異を導入したノックインマウスの作成を行なった。本研究によりMYCNは正常な脳形成に必須であり、機能亢進型変異が新規巨脳症の原因となることを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MYCNはがん遺伝子、また、脳発生における役割について知られている。MYCN遺伝子の機能喪失型変異が小頭症を示すことも知られていた。しかし、MYCN遺伝子の機能亢進型変異についての知見はこれまで存在しなかった。私たちは世界に先駆けてMYCN遺伝子のミスセンス変異を巨脳症患者に同定した。この変異の機能解析を細胞レベル、神経幹細胞／前駆細胞レベル、発生期のマウス脳レベルで解析し、機能亢進型変異であることを証明した。更に、変異を導入したノックインマウスの作成に成功した。本研究はMYCN遺伝子の適切な発現調整が正常な脳形成に必須であることを証明し、脳の大きさ制御のメカニズム解明に資する意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Schaaf-Yang syndrome shows a Prader-Willi syndrome-like phenotype during infancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Negishi Yutaka、Ieda Daisuke、Hori Ikumi、Nozaki Yasuyuki、Yamagata Takanori、Komaki Hirofumi、Tohyama Jun、Nagasaki Keisuke、Tada Hiroko、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 14 号: 1 ページ: 277-277
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1249-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel CUL4B splice site variant in a young male exhibiting less pronounced features (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yuji、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Kawai Tomoko、Satou Kazuhito、Ieda Daisuke、Hori Ikumi、Ohashi Kei、Negishi Yutaka、Hattori Ayako、Takahashi Yoshiyuki、Kojima Seiji、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 43-43
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0074-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Constitutive activation of mTORC1 signaling induced by biallelic loss-of-function mutations in SZT2 underlies a discernible neurodevelopmental disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yuji、Kato Kohji、Tsuchida Naomi、Matsumoto Naomichi、Takahashi Yoshiyuki、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 8 ページ: e0221482-e0221482
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0221482
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transition from Leigh syndrome to MELAS syndrome in a patient with heteroplasmic MT-ND3 m.10158T>C (2019)
  • 著者名/発表者名: Kori Atsuko、Hori Ikumi、Tanaka Tatsushi、Aoyama Kohei、Ito Koichi、Hattori Ayako、Ban Kyoko、Okazaki Yasushi、Murayama Kei、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 号: 9 ページ: 803-807
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel splicing mutation in SLC9A6 in a boy with Christianson syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Ieda Daisuke、Hori Ikumi、Nakamura Yuji、Ohashi Kei、Negishi Yutaka、Hattori Ayako、Arisaka Atsuko、Hasegawa Setsuko、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0046-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MYCN de novo gain-of-function mutation in a patient with a novel megalencephaly syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Kohji、Miya Fuyuki、Hamada Nanako、Negishi Yutaka、Narumi-Kishimoto Yoko、Ozawa Hiroshi、Ito Hidenori、Hori Ikumi、Hattori Ayako、Okamoto Nobuhiko、Kato Mitsuhiro、Tsunoda Tatsuhiko、Kanemura Yonehiro、Kosaki Kenjiro、Takahashi Yoshiyuki、Nagata Koh-ichi、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 388-395
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105487
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinctive facies, macrocephaly, and developmental delay are signs of a PTEN mutation in childhood (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Kohji、Mizuno Seiji、Inaba Mie、Fukumura Shinobu、Kurahashi Naoko、Maruyama Koichi、Ieda Daisuke、Ohashi Kei、Hori Ikumi、Negishi Yutaka、Hattori Ayako、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 40 号: 8 ページ: 678-684
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.04.008
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical, genetic, and biochemical analyses for PI3K-AKT-mTOR pathway-associated megalencephaly. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori I, Miya F, Nakamura Y, Ieda D, Negishi Y, Hattori A, Tsunoda T, Kanemura Y, Kosaki K, Saitoh S
  • 学会等名: 第61回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] Altered mTOR signaling in patients with SZT2-related neurological disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Tsuchida N, Kato K, Ieda D, Hori I, Hattori A, Matsumoto N, Saitoh S
  • 学会等名: 第61回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] Constitutive activation of mTORC1 signaling induced by biallelic loss-of-function mutations in SZT2 underlies a discernible neurodevelopmental disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Kato K, Tsuchida N, Matsumoto N, Takahashi Y, Saitoh S
  • 学会等名: 69th American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Oka Y, Muramatsu H, Vasilev F, Otomo T, Oishi H, Kawano Y, Nakazawa Y, Ogi T, Takahashi Y, Saitoh S
  • 学会等名: Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex.
  • 国際学会
• [学会発表] MYCNの新生機能獲得型変異は新規の巨脳症症候群の原因となる Authors (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤耕治、宮冬樹、浜田奈菜子、根岸豊、岸本洋子、小沢弘、伊藤英則、堀いくみ、服部文子、岡本信彦、加藤光広、角田達彦、金村米博、小崎健次郎、高橋義行、永田浩一、齋藤伸治
  • 学会等名: 第63回日本人類遺伝学会
• [学会発表] A de novo gain-of-function mutation in MYCN causes a novel megalencephaly syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohji Kato1,2, Fuyuki Miya3,4, Nanako Hamada5, Yutaka Negishi1, Yoko Narumi-Kishimoto 6, Hiroshi Ozawa6, Hidenori Ito5, Ikumi Hori1, Ayako Hattori1, Nobuhiko Okamoto7, Mitsuhiro Kato8, Tatsuhiko Tsunoda3,4, Yonehiro Kanemura9,10, Kenjiro Kosaki11, Yoshiyuki Takahashi2, Koh-ichi Nagata5, Shinji Saitoh
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Human Genetics 2018
  • 国際学会
• [学会発表] PI3K-AKT-mTOR経路が関連する巨脳症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤伸治
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
  • 招待講演