抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎に対する革新的アプローチ；モデル動物開発と病因解明

• 研究課題/領域番号: 18K19532
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 佐藤 伸一 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (20215792)
• 研究分担者: 吉崎 歩 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40530415)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 皮膚筋炎 / モデル動物 / MD5 / 自己免疫疾患 / MDA5 / 自己抗体

研究成果の概要

本研究ではMDA5欠損マウスに完全Freundアジュバントを用いてMDA5全長ペプチドに対する免疫反応を惹起し、B細胞などの免疫細胞を野生型マウスに養子移入することによって抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎モデルマウスを作成し、病理組織学的、血清学的、細胞生物学的に病態を解析する。MDA5は自己抗原であるため、トレランスが誘導されていることが予測され、MDA5に対する免疫応答を惹起出来ない可能性がある。従って、MDA5で免疫したMDA5欠損マウスより得た脾臓細胞を野生型マウスへT細胞、B細胞の分画に分けて移入し、病態形成を誘導出来るかを検討する。この実験により、病態形成に重要な細胞の同定も可能となる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎の研究は十分に行われていない。オーファン疾患である皮膚筋炎において、その亜型と捉えられる本疾患は患者数がごく少数に限られており、検討に足るまとまった症例数が得られないからである。また、抗MDA5抗体が病勢と相関することが知られているにも関わらず、抗MDA5抗体の病原性についても不明な点が多い。MDA5は細胞質内蛋白であり、通常抗体は細胞内には侵入しないため、抗MDA5抗体がどの蛋白をターゲットとして病原性を発揮しているかは、ブラックボックスである。本研究で挑戦したモデル動物の開発は、本疾患の解析に役立ち、病因と病態の解明への道を拓く点で意義深い。

研究成果

• [雑誌論文] Combined immunosuppressive therapy provides favorable prognosis and increased risk of cytomegalovirus reactivation in anti‐melanoma differentiation‐associated gene 5 antibody‐positive dermatomyositis (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Kazuki M.、Yoshizaki Ayumi、Kuzumi Ai、Fukasawa Takemichi、Ebata Satoshi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: - 号: 5 ページ: 483-489
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of calpain-dependent degradation of STK38 by MEKK2-mediated phosphorylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: A. Enomoto, T. Fukasawa, H. Tsumoto, M. Karube, K. Nakagawa, A. Yoshizaki, S. Sato, Y. Miura, K. Miyagawa.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1038-1038
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52435-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rituximab therapy is more effective than cyclophosphamide therapy for Japanese patients with anti-topoisomerase I-positive systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ebata S, Yoshizaki A, Fukasawa T, Miura S, Takahashi T, Sumida H, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 46 号: 11 ページ: 1006-1013
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of human β-defensin 2: possible association with fibrosis and vasculopathy in patients with systemic sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi A, Yoshizaki A, Fukasawa T, Ebata S, Miura S, Yoshizaki A, Sumida H, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: In press 号: 7
  • DOI: 10.1111/jdv.15546
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A potential contribution of trappin-2 to the development of vasculopathy in systemic sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Asano Y, Saigusa R, Hirabayashi M, Yamashita T, Taniguchi T, Takahashi T, Nakamura K, Miura S, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sato S.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: In press 号: 4 ページ: 753-760
  • DOI: 10.1111/jdv.15387
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased expression of aquaporin-1 in dermal fibroblasts and dermal microvascular endothelial cells possibly contributes to skin fibrosis and edema in patients with systemic sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Asano Y, Saigusa R, Taniguchi T, Nakamura K, Miura S, Toyama T, Takahashi T, Ichimura Y, Hirabayashi M, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 93 号: 1 ページ: 24-32
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.09.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An orally-active adiponectin receptor agonist mitigates cutaneous fibrosis, inflammation and microvascular pathology in a murine model of systemic sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Takashi、Lakota Katja、Taniguchi Takashi、Yoshizaki Ayumi、Sato Shinichi、Hong Wen、Zhou Xingchun、Sodin-Semrl Snezn、Fang Feng、Asano Yoshihide、Varga John
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11843-11843
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29901-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid alteration of serum interleukin-6 levels may predict the reactivity of i.v. cyclophosphamide pulse therapy in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Numajiri H, Yoshizaki A, Fukasawa T, Ebata S, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Miura S, Hirabayashi M, Yoshizaki A, Sumida H, Asano Y, Kazoe Y, Mawatari K, Kitamori T, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 45 号: 10 ページ: 1221-1224
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14580
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Tissue microenvironment maintains tissue-resident B cells during B cell depletion therapy in systemic sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Yoshizaki, Ai Kuzumi, Takemichi Fukasawa, Satoshi Ebata, Shinichi Sato
  • 学会等名: 14th Annual Meeting of the Taiwanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Responses to therapy are determined by effector B cells in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ebata, Ayumi Yoshizaki, Takemichi Fukasawa, Kazuma Mawatari, Takehiko Kitamori, Shinichi Sato
  • 学会等名: 14th Annual Meeting of the Taiwanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Microenvironment in systemic sclerosis provides a protective niche for tissue-resident B cells during B cell depletion therapy with anti-CD20 antibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Ai Kuzumi, Ayumi Yoshizaki, Takemichi Fukasawa, Satoshi Ebata, Yoshihide Asano, Shinichi Sato
  • 学会等名: 2019 ACR (83th)/ARHP (53th) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 全身性強皮症における血管障害に対するtopoisomerase I特異的B細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深澤毅倫、吉崎歩、江畑慧、久住藍、平川麻衣子、吉崎麻子、浅野善英、嘉副裕、馬渡和真、北森武彦、佐藤伸一
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 全身性強皮症患者における血清IL-34値の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久住藍、吉崎歩、遠山聡、深澤毅倫、江畑慧、中村洸樹、三枝良輔、三浦俊介、吉崎麻子、浅野善英、佐藤伸一
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Elevated Serum Interleukin-34 Levels Are Correlated with Interstitial Lung isease in Systemic Sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Suga H, Kuzumi A, Asano Y, Yoshizaki A, Sato S
  • 学会等名: 2018 ACR (82th)/ARHP (53th) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Direct Interaction between Autoreactive B Cells and Endothelial Colony Forming Cells Induces Cytokine Production from B cells through B Cell Receptor and IL-6-JAK2-STAT3 Signaling Pathway, Suppressing Proliferation of Endothelial Colony Forming Cells in Systemic Scleosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa T, Yoshizaki A, Ebata S, Nakamura K, Asano Y, Kazoe Y, Mawatari K, Kitamori T, Sato S
  • 学会等名: 2018 ACR (82th)/ARHP (53th) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Rapid alteration of serum interleukin-6 levels may predict the reactivity of i.v. cyclophosphamide pulse therapy in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Numajiri H, Yoshizaki A, Fukasawa T, Ebata S, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Miura S, Hirabayashi M, Yoshizaki A, Sumida H, Asano Y, Kazoe Y, Mawatari K, Kitamori T, Sato S.
  • 学会等名: The 5th Eastern Asia Dermatology Congress (EADC2018)
  • 国際学会 / 招待講演