位置運命決定因子におけるヒト成体器官機能制御の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19535
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 土屋 輝一郎 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (40376786)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 位置運命決定因子 / 病変好発部位 / 疾患感受性 / 疾患好発部位 / オルガノイド

研究成果の概要

同一患者の全結腸切除検体から左側の直腸及び右側の上行結腸より大腸オルガノイドをそれぞれ樹立した。増殖、幹細胞分画、炎症刺激応答、炎症刺激耐性を評価し、上皮細胞機能の部位別差異を解析したところ、直腸由来のオルガノイドにおいて増殖能の低下を認めた。それぞれのオルのガイド特異的な遺伝子を抽出し、手術検体の解析からヒトにおいてもその発現が保存されていることを確認した。さらに特異的遺伝子の発現動揺により、オルガノイド機能の変容を確認したことから位置決定機能のみならず、細胞機能に大きな影響をもつことを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在様々な疾患に関して病態解明が行われているが、好発部位を主眼とした病態解明は殆どない。特にIBDは炎症を主眼とした免疫制御破綻の観点からの病態解明が多くされてきており、実臨床においても免疫抑制療法が主流である。しかし、免疫抑制療法のみでは再燃が多く完治しないことが問題となり粘膜再生が重要視されるようになった。粘膜が再生すると上皮細胞による消化管バリアー機能が作動し再燃が抑制されることが提唱され、近年腸管上皮細胞の機能が注目されている。逆に言えば、ある特定の部位の上皮が破綻すればその部位が病変部になることを示しており、IBD好発部位における上皮破綻機能の解明が疾患克服に繋がると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] CD8αα+ T cells show amoeboid shape and frequent morphological change in?vitro, and localize to small intestinal intraepithelial region in?vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Yuria、Nemoto Yasuhiro、Morikawa Ryo、Tanaka Shohei、Oshima Shigeru、Nagaishi Takashi、Okamoto Ryuichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 号: 2 ページ: 328-335
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-fat diet-derived free fatty acids impair the intestinal immune system and increase sensitivity to intestinal epithelial damage (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shohei、Nemoto Yasuhiro、Takei Yuria、Morikawa Ryo、Oshima Shigeru、Nagaishi Takashi、Okamoto Ryuichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Stutte Susanne、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 522 号: 4 ページ: 971-977
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TP53 mutation by CRISPR system enhances the malignant potential of colon cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Tsuchiya K, Nishimura R, Shirasaki T, Katsukura N, Hibiya S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: 17 号: 7 ページ: 1459
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-18-1195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A subset of diffuse-type gastric cancer is susceptible to mTOR inhibitors and checkpoint inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H、Kim SK、Koh J、Lee HS、Sasaki Y、Yamashita K、Nishikawaji T、Shimada S、Akiyama Y、Byeon SJ、Bae DH、Okuno K、Nakagawa M、Tanioka T、Inokuchi M、Kawachi H、Tsuchiya K、Kojima K、Tokino Takashi、Eishi Y、Kim YS、Kim WH、Yuasa Y、Tanaka S
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 38 号: 1 ページ: 127-127
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1121-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of a system to evaluate the therapeutic effect and the dynamics of an investigational drug on ulcerative colitis using human colonic organoids. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura R, Shirasaki T, Tsuchiya K, Miyake Y, Watanabe Y, Hibiya S, Watanabe S, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: in press 号: 7 ページ: 608-620
  • DOI: 10.1007/s00535-018-01540-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of mucosal healing during induction therapy in patients with acute moderate‐to‐severe ulcerative colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Motobayashi Maiko、Matsuoka Katsuyoshi、Takenaka Kento、Fujii Toshimitsu、Nagahori Masakazu、Ohtsuka Kazuo、Iwamoto Fumihiko、Tsuchiya Kiichiro、Negi Mariko、Eishi Yoshinobu、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: in press 号: 6 ページ: 1004-1010
  • DOI: 10.1111/jgh.14565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin D is Upregulated by Synergy of Notch Signalling and TNF-α in the Inflamed Intestinal Epithelia of IBD Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Ami、Nagata Sayaka、Anzai Sho、Takahashi Junichi、Kawai Mao、Hama Minami、Nogawa Daichi、Yamamoto Kouhei、Kuno Reiko、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Hiraguri Yui、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Ohtsuka Kazuo、Kitagawa Masanobu、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: 13 号: 4 ページ: 495-509
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single cell analysis of Crohn’s disease patient-derived small intestinal organoids reveals disease activity-dependent modification of stem cell properties (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kohei、Murano Tatsuro、Shimizu Hiromichi、Ito Go、Nakata Toru、Fujii Satoru、Ishibashi Fumiaki、Kawamoto Ami、Anzai Sho、Kuno Reiko、Kuwabara Konomi、Takahashi Junichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Ohtsuka Kazuo、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1035-1047
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1437-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IBD病態から繙く再生医療研究への展開と臨床応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 土屋輝一郎
  • 学会等名: 第３回旭川CDワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性腸疾患モデル構築から癌化モデルへの試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋輝一郎
  • 学会等名: 第3回 がん三次元培養研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 小腸からIBDそして再生へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋輝一郎
  • 学会等名: Advanced GI & Liver Forum 15th
  • 招待講演
• [学会発表] Establishment of chronic inflammation model using human small intestinal and colonic organoids (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kiichiro Tsuchiya, Ryu Nishimura, Sho Watanabe, Nobuhiro Katsukura, Tomoaki Shirasaki, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: UEG Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term inflammation model using human colonic organoids (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kiichiro Tsuchiya, Ryu Nishimura, Tomoaki Shirasaki, Sho Watanabe, Nobuhiro Katsukura, Shigeru Oshima, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: The 7th annual meeting of AOCC
  • 国際学会
• [学会発表] Organoid model for the carcinogenesis process of CAC (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Tsuchiya
  • 学会等名: IMKASID 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TP53 mutation in human colonic organoids acquires resistance to in vitro long-term inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Watanabe S, Shirasaki T, Nishimura R, Katsukura N, Hibiya S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: ECCO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Synergy of Notch signalling and TNF-α in the inflamed intestinal epithelia of IBD patients leads to up-regulation of UBD, a ubiquitin-like protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Nagata S, Anzai S, Takahashi J, Kawai M, Hama M, Nogawa D, Yamamoto K, Kuno R, Suzuki K, Shimizu H, Hiraguri Y, Yui S, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Ohtsuka K, Kitagawa M, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: ECCO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Lesion-specific gene expression in the Epithelial cells of Crohn’s disease by comparing Small intestinal organoids from active and inactive Lesion in the same patient. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Nishimura R, Shirasaki T, Watanabe S, Katsukura N, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of lesion-specific epithelial function of ulcerative colitis by comparing colonic organoids from lesion and non-lesion parts of same patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki T, Tsuchiya K, Nishimura R, Watanabe S, Hibiya S, Katsukura N, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: DDW 2018
  • 国際学会