成体哺乳類心臓に内在する2倍体心筋細胞の特性と生物学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19545
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (20359839)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 心筋細胞 / 1細胞解析 / 二倍体心筋細胞 / 心筋細胞増殖

研究成果の概要

心臓は、心筋細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、線維芽細胞など多様な細胞から成っているが、心筋細胞も決して均一ではない。哺乳類の心筋細胞は、生直後はほとんどが2倍体細胞であるが、その後急速に4倍体細胞が増加する。2倍体細胞を多く含む心臓は成体(Adult)においても修復再生能が高いという報告があるが、これまで両者を分子生物学的に比較した研究はない。本研究では、1細胞解析を用いて、マウス成体心筋細胞の性質を解析した。その結果、2倍体細胞と4倍体細胞とを遺伝子発現プロフィールに基づいて明確に区別することはできないが、前者のほうが幼若な性質を有していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

社会の高齢化と食生活の過栄養化に伴い、循環器疾患が増加し、その結果、心不全患者も増加している。心不全は、心臓の機能が低下し、息切れや浮腫が生じる予後不良の病態である。心臓の筋肉は、骨格筋と異なり修復再生能が低いため、循環器疾患により傷害を受けても回復しないことが、心不全の原因であると考えられている。本研究の成果は、成体の心筋細胞の中にも幼若な細胞集団が含まれていることを示すものであり、特に、そのような幼若な細胞集団を標的として介入を加えることによる、新たな心不全治療が開発される可能性があることを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] β2‐adrenergic stimulation induces interleukin‐6 by increasing Arid5a, a stabilizer of mRNA, through cAMP/PKA/CREB pathway in cardiac fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shota、Imaeda Atsuki、Matsumoto Kotaro、Maeda Makiko、Obana Masanori、Fujio Yasushi
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 8 号: 2
  • DOI: 10.1002/prp2.590
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progesterone receptor membrane component 1 leads to erlotinib resistance, initiating crosstalk of Wnt/β-catenin and NF-κB pathways, in lung adenocarcinoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Y, Higashisaka K, Shintani T, Maki A, Hanamuro S, Haga Y, Maeda S, Tsujino H, Nagano K, Fujio Y, Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4748-4748
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61727-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] QT/QTc study shows that a novel 5-HT4 receptor partial agonist minesapride has no effect on QT prolongation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamatani, T., Noda, N., Takagaki, T., Yodo, Y., Kakuyama, H., Kaji, Y., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Clin. Pharmacol. Drug Develop 巻: in press 号: 8 ページ: 938-951
  • DOI: 10.1002/cpdd.778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Old-Age Onset Progressive Cardiac Contractile Dysfunction in a Patient with Polycystic Kidney Disease Harboring a <i>PKD1</i> Frameshift Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Suwa Yoshinobu、Higo Shuichiro、Nakamoto Kei、Sera Fusako、Kunimatsu Suzuka、Masumura Yuki、Kanzaki Machiko、Mizote Isamu、Mizuno Hiroya、Fujio Yasushi、Hikoso Shungo、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 1 ページ: 220-225
  • DOI: 10.1536/ihj.18-184
  • NAID: 130007557187
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-01-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CalcR-PKA-Yap1 Axis Is Critical for Maintaining Quiescence in Muscle Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang L, Noguchi YT, Nakayama H, Kaji T, Tsujikawa K, Ikemoto-Uezumi M, Uezumi A, Okada Y, Doi T, Watanabe S, Braun T, Fujio Y, Fukada SI.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 19 号: 8 ページ: 2154-63
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myofibroblast β2 adrenergic signaling amplifies cardiac hypertrophy in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Imaeda A, Tanaka S, Tonegawa K, Fuchigami S, Obana M, Maeda M, Kihara M, Kiyonari H, Conway SJ, Fujio Y, Nakayama H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 510 号: 1 ページ: 149-155
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Blockade of NKG2D/NKG2D ligand interaction attenuated cardiac remodeling after myocardial infarction (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Obana, M., Kobayashi, A., Miyagawa, S., Maeda, M., Sakata, Y., Nakayama, H., Sawa, Y., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Cardiovasc. Res. 巻: 115 号: 4 ページ: 765-775
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Robo4-TRAF7 complex suppresses endothelial hyperpermeability in inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirakura Keisuke、Ishiba Ryosuke、Kashio Taito、Funatsu Risa、Tanaka Toru、Fukada So-ichiro、Ishimoto Kenji、Hino Nobumasa、Kondoh Masuo、Ago Yukio、Fujio Yasushi、Yano Kiichiro、Doi Takefumi、Aird William C.、Okada Yoshiaki
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 132 ページ: 220228-220228
  • DOI: 10.1242/jcs.220228
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caveolae-specific CaMKII signaling in the regulation of voltage-dependent calcium channel and cardiac hypertrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 雑誌名: Front. Physiol. 巻: 9 ページ: 1081-1081
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.01081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit C is associated with acquired resistance to erlotinib in non-small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani, T., Higashisaka, K., Maeda, M., Hamada, M., Tsuji, R., Kurihara, K., Kashiwagi, Y., Sato, A., Obana, M., Yamamoto, A., Kawasaki, K., Lin, Y., Kijima, T., Kinehara, Y., Miwa, Y., Maeda, S., Morii, E., Kumanogoh, A., Tsutsumi, Y., Nagatomo, I., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 101 ページ: 37520-37533
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Adult murine cardiomyocytes exhibit reparative/regenerative activities in the healing process of myocarditis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujio, Y., Miyawaki, A., Matsumoto, K., Tanaka, S., Maeda, M., Obana, M.
  • 学会等名: 4th Annual 2020 International Hawaii Cardiovascular Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞死が惹起する心筋炎症と組織修復：新たな心不全治療を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤尾 慈、宮脇昭光、尾花理徳、松本浩太朗、前田真貴子
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類心筋細胞の細胞周期活性誘導化合物のスクリーニング系の構築 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井 理紗、福山 尚希、亀谷 祐介、和田 祐理子、松本 浩太朗、前田 真貴子、尾花 理徳、藤尾 慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 転写因子OASISの阻害は腎線維化を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本彩葉、尾花理徳、中江崇文、三宅芳明、光岡小百合、前田真貴子、今泉和則、松本浩太朗、藤尾慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 心線維芽細胞β2アドレナリン受容体シグナルはパラクラインを介して心臓の肥大を惹起する (2020)
  • 著者名/発表者名: 今枝 厚貴、田中 翔大、松本 浩太朗、前田 真貴子、尾花 理徳、藤尾 慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Dad1は細胞接着の障害によって誘導される心筋細胞死を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 翔太、木村 瑠美、 渕上 翔太、松本 浩太朗、前田 真貴子、 尾花 理徳、 藤尾 慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] アドレナリンβ2受容体刺激はｃＡＭＰ/PKA/CREB経路を介したArid5a発現誘導によりIL-6の産生を亢進させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中翔大、今枝厚貴、松本浩太朗、前田真貴子、尾花理徳、藤尾慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] CGRRF1の過剰発現は培養心筋細胞の肥大を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 木下真希、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 日本薬理学会92回年会
• [学会発表] 成体マウスにおける単核心筋細胞の特性解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中安佑介、松井理紗、福山尚希、亀谷祐介、和田祐理子、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 日本薬理学会92回年会
• [学会発表] Blockade of NKG2D / NKG2D Ligand Interaction Attenuated Post-Infarct Myocardial Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Obana, M., Kobayashi, A.,Kihara, M.,Shioi, G., Miyagawa, S., Maeda, M.,Sakata,Y., Nakayama, H., Sawa, Y.,Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [備考] 臨床薬効解析学分野
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b014/