肺発生時の二種類の上皮前駆細胞を制御する細胞ダイナミクスと細胞老化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19551
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎大学, 医学部, 教授 (10180267)
• 研究分担者: 柳 重久 宮崎大学, 医学部, 助教 (60404422) ; 坪内 拡伸 宮崎大学, 医学部, 助教 (60573988) ; 松尾 彩子 宮崎大学, 医学部, 医員 (40776332)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 細胞老化 / 細胞運命決定 / 肺発生 / 細胞骨格 / 肺胞形成 / 幹細胞 / 細胞ダイナミクス

研究成果の概要

発生期における上皮前駆細胞内分子の意義を解明することで、普遍的な臓器形成プログラムや発生異常に関与する疾患を理解することが本研究の目的である。肺上皮細胞特異的Pten欠損マウスは生後21日までに、肺上皮細胞特異的RhoA欠損マウスは生後14日までに全頭死亡した。肺上皮細胞特異的Pten欠損マウスの肺胞形成不全はI型肺胞上皮の扁平化不全によることが明らかになった。E18.5肺上皮特異的PtenKOマウス肺胞上皮細胞ではdNTP metabolic process関連遺伝子群の発現亢進がみられた。以上より、肺胞形成過程では肺上皮でのdNTP代謝を介する細胞骨格の制御が重要であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、多様な呼吸器リモデリング疾患やがんの病態解明と治療薬開発に繋がる極めて意義深い研究課題である。特に、老化に伴う細胞生物学的特徴の一つである細胞老化が、臓器形成と細胞分化を制御するというアイデアは斬新な発想であり、現在の学術体系の方向性を大きく転換する潜在力がある。本研究で標的とした細胞特性と制御分子の重要性と普遍性を検証する。形態形成不全と細胞分化不全の解析は、先天性心疾患などの臓器形成異常や肝硬変などの後天的な臓器リモデリング疾患の病態解明と治療法創出への発展が期待され、現代医療に計り知れない福音をもたらす可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Neuromedin U uses Gαi2 and Gαo to suppress glucose-stimulated Ca2+ signaling and insulin secretion in pancreatic β cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang Weidong、Sakoda Hideyuki、Nakazato Yuki、Islam Md Nurul、Pattou Fran?ois、Kerr-Conte Julie、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 4 ページ: e0250232-e0250232
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0250232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human liver‐expressed antimicrobial peptide 2 elevation in the cerebrospinal fluid in bacterial meningitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai Katsuya、Shiomi Kazutaka、Mochizuki Hitoshi、Islam Md Nurul、Nabekura Hiroki、Tanida Ryota、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 1 号: 5
  • DOI: 10.1002/brb3.2111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurons promote encephalitogenic CD4+ lymphocyte infiltration in experimental autoimmune encephalomyelitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakazato Yuki、Fujita Yuki、Nakazato Masamitsu、Yamashita Toshihide
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 655-655
  • DOI: 10.1038/s41598-020-64363-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional interaction between Ghrelin and GLP-1 regulates feeding through the vagal afferent system (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang W, Waise TMZ, Toshinai K, Tsuchimochi W, NazninF, Islam MN, Tanida R, Sakoda H, Nakazato M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 18415-18415
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75621-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuromedin U suppresses insulin secretion by triggering mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress in pancreatic β‐cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang Weidong、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 1 ページ: 133-147
  • DOI: 10.1096/fj.201901743r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver-expressed antimicrobial peptide 2 antagonizes the effect of ghrelin in rodents (2020)
  • 著者名/発表者名: Islam Md Nurul、Mita Yuichiro、Maruyama Keisuke、Tanida Ryota、Zhang Weidong、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 244 号: 1 ページ: 13-23
  • DOI: 10.1530/joe-19-0102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuromedin U suppresses prolactin secretion via dopamine neurons of the arcuate nucleus. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.Nakahara K, Maruyama K, Ensho T, Mori K, Miyazato M, Kangawa K, Uemura R, Sakota H, Nakazato M, and Murakami N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 521 号: 2 ページ: 521-526
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired adaptation of energy intake induces severe obesity in aged mice on a high-fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Tadashi、Mita Yuichiro、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 7 号: 3 ページ: e13989-e13989
  • DOI: 10.14814/phy2.13989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated levels of periostin and TGF-β1 in the bronchoalveolar lavage fluid of patients with idiopathic eosinophilic pneumonia (2019)
  • 著者名/発表者名: Katoh S, Matsumoto N, Tanaka H, Yasokawa N, Kittaka M, Kurose K, Abe M, Yoshioka D, Shirai R, Nakazato M, Kobashi Y
  • 雑誌名: Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 巻: -
  • DOI: 10.12932/ap-111018-0414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Homeostatic Force of Ghrelin (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigehisa Yanagi, Takahiro Sato, Kenji Kangawa, Masamitsu Nakazato
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 27 号: 4 ページ: 786-804
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin treatment am,eliorates diabetes-associated decline in hippocampal neurogenesis and memory via phosphorylation of insulin receptor substrate 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanokashira D , Kurata E, Fukuokaya W, Kawabe K, Takeuchi H, Kashiwada M, Nakazato M, Taguchi A
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 18;8(7) 号: 7 ページ: 1104-1118
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of AMPK-Regulated CRH Neurons in the PVH is Sufficient and Necessary to Induce Dietary Preference for Carbohydrate over Fat. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Sato T, Tateyama M, Kageyama H, Maejima Y, Nakata M, Hirako S, Matsuo T, Kyaw S, Shiuchi T, Toda C, Sedbazar U, Saito K, Asgar NF, Zhang B, Yokota S, Kobayashi K, Foufelle F, Ferré P, Nakazato M, Masuzaki H, Shioda S, Yada T, Kahn BB, Minokoshi Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 22 号: 3 ページ: 706-721
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.102
  • NAID: 120007001417
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of peripheral ghrelin signaling via the vagus nerve in ghrelin receptor?restored GHSR-null mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Tadashi、Waise T.M. Zaved、Toshinai Koji、Mita Yuichiro、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 681 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.05.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Peptide researches on energy metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Masamitu Nakazato
  • 学会等名: AMED-CREST恒常性領域 適応修復領域 合同シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 自律神経・ペプチド連関を基軸とするエネルギー代謝と免疫制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: AMED-CREST恒常性領域 適応修復領域 合同シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Feeding-regulatory Peptides in Type 2 DM and Obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Masamitu Nakazato
  • 学会等名: AOCE-SICEM2020
  • 国際学会
• [学会発表] 新規ホルモンによる内分泌代謝制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 日本内科学会 第69回九州支部 生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規ホルモンによる内分泌代謝制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 日本内科学会 第63回四国支部 生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Gut Controls Brain (2019)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 日本内科学会学術集会 第47回 内科学の展望 「臓器間ネットワーク」
• [学会発表] 高度肥満症に対する薬物療法． (2019)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会 シンポジウム8
• [学会発表] Gut-brain axis in energy balance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazato M
  • 学会等名: The IDF (International Diabetes Federation) Congress 2019
• [学会発表] Single cell analyses on vagal nodose ganglion neurons verify functional interaction of feeding-regulatory gut peptides. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazato M.
  • 学会等名: Cell Symposia「Single Cells: Technology to Biology」
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Diagnostic Biomarkers of Lung Neuroendocrine Tumors by the Detection of Cancer-Derived Protein Fragments in the Urine Using Original Mass Spectrometric Methods. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazato M.
  • 学会等名: 16h Annual ENETS Conference
• [学会発表] 近代の神経内分泌の歴史 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazato M
  • 学会等名: ICN
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 新臨床内科学 ［デスク判］ 第10版 第6章 2. アミロイドーシス (2020)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光 監修：矢﨑 義雄
  • 総ページ数: 2002
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260038065
• [図書] 新臨床内科学 ［デスク判］ 第10版 第7章 ６．異所性ホルモン症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光 監修：矢﨑 義雄
  • 総ページ数: 2002
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260038065