新しい心不全治療薬としての新規PDK4阻害薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18K19552
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
• 研究分担者: 横山 茂之 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別招聘研究員 (00159229) ; 砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592) ; 相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 心不全 / PDK4 / 立体構造解析 / 癌

研究成果の概要

心不全に対する薬物治療は、アンギオテンシン受容体拮抗薬、β遮断薬などの神経・体液性因子の抑制が中心である。これにより心不全の予後は改善したが、死亡率は依然として高い。また、高齢社会の進む中、心不全患者の増加はとどまることがない。このため病態の本質に基づく新しい治療薬が求められている。本研究では、心不全を発症したマウスに新規PDK4阻害薬を投与し、心機能を改善することを示した。今回開発したPDK4阻害薬の投与では、リバース・リモデリングが起きないことから、エネルギー代謝の改善が新規PDK4阻害薬による心機能回復の作用機序だと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心不全は日本人ではがんに次ぐ高い死亡率であり、種々の治療法開発にもかかわらず急速に増加している。しかし、その病態理解はいまだに十分ではない。本研究では、ATP産生の高効率化のための新規PDK4阻害薬を開発した。新規PDK4阻害薬の投与によって、心不全マウスの心機能が回復することを見出した。ATP産生が低下し病態を悪化させる現象は、腎臓の線維化、感染やショックによる臓器不全やがんでも知られている。本研究で開発されたPDK4阻害薬はこれらの病態を改善できる可能性も秘めており、その影響は循環器領域に留まらず、他の臓器疾患に対し普遍的な理解をもたらす学術的意義を有する。