加齢骨髄ニッチの高齢者造血腫瘍発症における病因論的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19555
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2019年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / ニッチ / 加齢 / 造血腫瘍 / 脂肪化 / ポリコーム抑制性複合体 / 骨髄ニッチ / Bmi1 / 傍血管間葉系ストローマ細胞 / 脂肪分化 / 造血器腫瘍 / 脂肪髄 / 骨髄異形成症候群

研究成果の概要

申請者らは、ポリコーム抑制性複合体1(PRC1) 構成因子であるBmi1 を骨髄ニッチの代表である傍血管間葉系ストローマ細胞特異的に欠損させたところ、加齢とともに骨髄の脂肪化が著明に進行し、造血幹細胞・前駆細胞が有意に減少すること、これに伴い髄外造血が亢進することを見出した。以上のデータから、Bmi1が骨髄ストローマ細胞の脂肪分化を抑制することにより、造血幹細胞ニッチの恒常性を保つことが明らかとなった。このモデルは加齢に伴うヒト骨髄の変化に類似し、加齢脂肪化骨髄における造血幹細胞クローンの拡大と加齢関連骨髄球系腫瘍発症に至る過程の解析に有用と考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒト骨髄ニッチは加齢とともに脂肪化が進行し、造血幹細胞の支持機能が低下する。その結果、造血幹細胞は減少し、ドライバー遺伝子変異を獲得した異常クローンの増殖優位性が促進される。すなわち、加齢に伴うニッチ変化が、造血幹細胞を発症母地とする骨髄球系腫瘍の発症を促進する原因の一つである可能性がある。本マウスモデルは、加齢ヒト骨髄モデルとして有用である。ヒトで認められる加齢脂肪化骨髄における造血幹細胞クローンの拡大と加齢関連骨髄球系腫瘍発症に至る過程の解析に有用と考えられ、その成果は、加齢ニッチ因子を標的とした、加齢関連骨髄球系腫瘍の発症の予防法の開発につながることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] PTC Therapeutics/Icahn School of Medicine at Mount Sinai/スローンケタリングがんセンター(米国)
• [国際共同研究] マルセイユがんセンター(フランス)
• [国際共同研究] Lund University(スウェーデン)
• [国際共同研究] オランダがん研究所(オランダ)
• [国際共同研究] Baylor大学(米国)
• [雑誌論文] Bmi1 counteracts hematopoietic stem cell aging by repressing target genes and enforcing the stem cell gene signature. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Itokawa N, Yabata S, Koide S, Hou LB, Oshima M, Aoyama K, Saraya A, Iwama A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 521 号: 3 ページ: 612-619
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bmi1 restricts the adipogenic differentiation of bone marrow stromal cells to maintain the integrity of the hematopoietic stem cell niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Yuko、Hou Li-Bo、Miyagi Satoru、Nitta Eriko、Aoyama Kazumasa、Shinoda Daisuke、Yamazaki Satoshi、Kuribayashi Wakako、Isshiki Yusuke、Koide Shuhei、Si Sha、Saraya Atsunori、Matsuzaki Yumi、van Lohuizen Maarten、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 76 ページ: 24-37
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2019.07.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Akt inhibition synergizes with polycomb repressive complex 2 inhibition in the treatment of multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rizk M, Rizq O, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Saraya A, Isshiki Y, Chiba T, Yamazaki S, Ma A, Jin J, Iwama A, Mimura N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 号: 12 ページ: 3695-3707
  • DOI: 10.1111/cas.14207
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KDM2B in polycomb repressive complex 1.1 functions as a tumor suppressor in the initiation of T-cell leukemogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Rizk M, Kurosawa S, Saraya A, Kondo T, Sakaida E, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 号: 17 ページ: 2537-2549
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028522
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The chromatin binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, and Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 23 ページ: 2495-2506
  • DOI: 10.1182/blood.2019000468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Epigenetic alterations in aged hematopoietic stem cells and age-associated malignancies (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞の加齢変化を規定するエピゲノム特性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第42回日本基礎老化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic alterations in aged hematopoietic stem cells and age-associated malignancies (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 第62回日本放射線影響学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] The loss of Bmi1 promotes age-associated changes in bone marrow niche cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Li-Bo Hou, Sha Si, Motohiko Oshima, Yuko Kato, Erico Nitta, Yaeko Nakajima, Satoshi Yamazaki, Atsushi Iwama
  • 学会等名: 第15回幹細胞シンポジウム
• [備考] 幹細胞分子医学分野HP
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/
• [備考] 東京大学医科学研究所幹細胞治療研究センター幹細胞分子医学分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/