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腎臓における糖代謝調節機構とその破綻の分子メカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 18K19556
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
研究機関東京大学

研究代表者

窪田 直人  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50396719)

研究分担者 笹子 敬洋  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20550429)
中村 元信  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40459524)
研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
キーワード糖尿病 / 腎臓 / 糖新生 / インスリン抵抗性
研究成果の概要

腎臓近位尿細管における糖新生は、インスリンシグナルとグルコース再吸収の2つの機構によって調節されていることが明らかとなった。すなわち絶食時、原尿中からの糖の再吸収が低下するとNADH/NAD+比が低下しSirt1が活性化され、PGC1αの脱アセチル化/活性化により糖新生関連酵素の発現が上昇する。同時に絶食時の血中インスリンレベルの低下に伴うインスリン受容体シグナルの減弱はFoxO1を活性化し、糖新生関連酵素の発現を増加させる。一方絶食時には糖の再吸収はSirt1の活性低下/PGC1αのアセチル化を介して、インスリンシグナルはFoxO1の不活性化を介して糖新生を抑制していることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、長年解明されていない“腎臓における糖新生の調節機構とその破綻の分子メカニズム”を解明しようとするものであり、極めて独創性・新規性が高く、また、肥満・2型糖尿病患者が直面している病態を解明しようとしている点で社会的意義も大きい。本研究は、腎臓の糖代謝調節機構の解明を通してその生理的/病態生理的役割を解明し、腎臓生理の根本原理に迫る斬新なプロジェクトであり、糖尿病や腎不全の予防・進行抑制さらに治療につながる卓越した成果が期待できる。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2020 2019 2018

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 4件) 図書 (8件)

  • [雑誌論文] Hepatic Sdf2l1 controls feeding-induced ER stress and regulates metabolism.2019

    • 著者名/発表者名
      Sasako T, Ohsugi M, Kubota N, Itoh S, Okazaki Y, Terai A, Kubota T, Yamashita S, Nakatsukasa K, Kamura T, Iwayama K, Tokuyama K, Kiyonari H, Furuta Y, Shibahara J, Fukayama M, Enooku K, Okushin K, Tsutsumi T, Tateishi R, Tobe K, Asahara H, Koike K, Kadowaki T, Ueki K.
    • 雑誌名

      Nat. Commun.

      巻: 10

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of home enteral nutrition after pancreaticoduodenectomy.2019

    • 著者名/発表者名
      Ito D, Arita J, Yamamoto M, Akamatsu N, Kaneko J, Ijichi H, Kubota N, Sakamoto Y, Kokudo N, Hasegawa K.
    • 雑誌名

      Nutrition

      巻: 60 ページ: 206-211

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] NAPE-PLD controls OEA synthesis and fat absorption by regulating lipoprotein synthesis in an in vitro model of intestinal epithelial cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Igarashi M, Watanabe K, Tsuduki T, Kimura I, Kubota N.
    • 雑誌名

      FASEB Journal

      巻: 33 ページ: 3167-3179

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential effects of diet- and genetically-induced brain insulin resistance on amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer's disease.2019

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi T, Yamaguchi K, Matsui K, Sano T, Kubota T, Hashimoto T, Mano A, Yamada K, Matsuo Y, Kubota N, Kadowaki T, Iwatsubo T.
    • 雑誌名

      Mol. Neurodegener.

      巻: 14

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Innate Lymphoid Cells in the Induction of Obesity.2019

    • 著者名/発表者名
      Sasaki T, Moro K, Kubota T, Kubota N, Kato T, Ohno H, Nakae S, Saito H, Koyasu S.
    • 雑誌名

      Cell Rep.

      巻: 28 ページ: 202-217

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Late-Evening Carbohydrate and Branched-Chain Amino Acid Snacks Improve the Nutritional Status of Patients Undergoing Hepatectomy Based on Bioelectrical Impedance Analysis of Body Composition.2019

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi K, Kaneko J, Yamaguchi T, Kawaguchi Y, Arita J, Akamatsu N, Ishizawa T, Sekine R, Ijichi H, Kubota N, Fukatsu K, Kokudo N, Hasegawa K.
    • 雑誌名

      Gastrointest. Tumors

      巻: 6 ページ: 81-91

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] NAPE-PLD controls OEA synthesis and fat absorption by regulating lipoprotein synthesis in an in vitro model of intestinal epithelial cells2019

    • 著者名/発表者名
      Miki Igarashi、Kazuhide Watanabe、Tsuyoshi Tsuduki、Ikuo Kimura、Naoto Kubota
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 33 号: 3 ページ: 3167-3179

    • DOI

      10.1096/fj.201801408r

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The RNA Methyltransferase Complex of WTAP, METTL3, and METTL14 Regulates Mitotic Clonal Expansion in Adipogenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi M, Ohsugi M, Sasako T, Awazawa M, Umehara T, Iwane A, Kobayashi N, Okazaki Y, Kubota N, Suzuki R, Waki H, Horiuchi K, Hamakubo T, Kodama T, Aoe S, Tobe K, Kadowaki T, Ueki K
    • 雑誌名

      Mol. Cell Biol.

      巻: 38 号: 16 ページ: 81-91

    • DOI

      10.1128/mcb.00116-18

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Gα12/13-coupled receptor LPA4 limits proper adipose tissue expansion and remodeling in diet-induced obesity2018

    • 著者名/発表者名
      Yanagida Keisuke、Igarashi Hidemitsu、Yasuda Daisuke、Kobayashi Daiki、Ohto-Nakanishi Takayo、Akahoshi Noriyuki、Sekiba Atsushi、Toyoda Tsudoi、Ishijima Tomoko、Nakai Yuji、Shojima Nobuhiro、Kubota Naoto、Abe Keiko、Kadowaki Takashi、Ishii Satoshi、Shimizu Takao
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 3 号: 24 ページ: 397293-397293

    • DOI

      10.1172/jci.insight.97293

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Downregulation of macrophage Irs2 by hyperinsulinemia impairs IL-4-indeuced M2a-subtype macrophage activation in obesity2018

    • 著者名/発表者名
      Kubota Tetsuya、Inoue Mariko、Kubota Naoto、Takamoto Iseki、Mineyama Tomoka、Iwayama Kaito、Tokuyama Kumpei、Moroi Masao、Ueki Kohjiro、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 号: 1 ページ: 4863-4863

    • DOI

      10.1038/s41467-018-07358-9

    • NAID

      120007133395

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 「糖尿病とNASH/NAFLD:分子メカニズムと最新の治療」「肥満に伴う選択的インスリン抵抗性の分子機構―肝臓のmetabolic zonation―」2019

    • 著者名/発表者名
      窪田直人
    • 学会等名
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 「Role of chronic inflammation in diabetes (慢性炎症と糖尿病:血糖調節の破綻と合併症におけるその意義)」「肥満に伴うM2a-subtypeマクロファージ活性化障害の分子機構」2019

    • 著者名/発表者名
      窪田 哲也, 窪田 直人, 門脇 孝
    • 学会等名
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] メタボリックシンドロームとしての脂肪肝「メタボリックシンドロームにおける肝臓の選択的インスリン抵抗性」2019

    • 著者名/発表者名
      窪田 直人, 窪田 哲也, 門脇 孝
    • 学会等名
      第105回日本消化器病学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] マクロファージにおけるIrs2はIL-4によるM2a-subtype活性化を減弱し、インスリン抵抗性を惹起する2019

    • 著者名/発表者名
      窪田 哲也、窪田 直人、井上 真理子、林 高則、相原 允一、高本 偉碵、植木 浩二郎、山内 敏正、門脇 孝
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 血管内皮細胞のIrs2の役割の解明2019

    • 著者名/発表者名
      窪田 哲也, 窪田 直人, 林 高則, 相原 允一, 高本 偉碵, 山内 敏正, 門脇 孝
    • 学会等名
      第41回日本高血圧学会総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 肥満合併症としての肝疾患-NASHと肝細胞癌をどう捉えるか- 肥満に伴う選択的インスリン抵抗性の分子機構 肝臓のmetabolic zonation2019

    • 著者名/発表者名
      窪田 直人, 窪田 哲也, 山内 敏正, 門脇 孝
    • 学会等名
      第39回日本肥満学会総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] マクロファージIrs2はNCoR1/HDAC3/FoxO1を介してM2a-subtypeマクロファージの活性化を調節する2019

    • 著者名/発表者名
      窪田 哲也, 窪田 直人, 井上 真理子, 林 高則, 相原 允一, 高本 偉碩, 山内 敏正, 植木 浩二郎, 門脇 孝
    • 学会等名
      第39回日本肥満学会総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 中枢におけるインスリン受容体基質(IRS)1の成長・代謝に関する役割の解明2019

    • 著者名/発表者名
      林 高則、窪田 直人、窪田 哲也、井上 真理子、相原 允一、高本 偉碩、門脇 孝
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [図書] Medical Science Digest2020

    • 著者名/発表者名
      窪田直人
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      ニュー・サイエンス社
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 月刊糖尿病ライフさかえ2019

    • 著者名/発表者名
      窪田直人
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      公益社団法人日本糖尿病協会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 診断と治療2019

    • 著者名/発表者名
      窪田直人
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      医学書出版
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 月刊糖尿病2019

    • 著者名/発表者名
      窪田直人
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      医学出版
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科2018

    • 著者名/発表者名
      窪田 直人、佐々木 元大、笹子 敬洋、門脇 孝
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      (有)科学評論社
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [図書] 医と食2018

    • 著者名/発表者名
      窪田 哲也、窪田 直人、門脇 孝
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      (公社)生命科学振興会「医と食」編集部
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [図書] 腎と透析2018

    • 著者名/発表者名
      窪田 直人、門脇 孝
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      (株)東京医学社
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科2018

    • 著者名/発表者名
      桜井 賛孝、窪田 直人、門脇 孝
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      (有)科学評論社
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書

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公開日: 2018-07-25   更新日: 2021-02-19  

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