アレルギー疾患におけるT細胞サブセットに共通する過敏性亢進発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19561
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 広島大学 (2019-2020); 山梨大学 (2018)
• 研究代表者: 神沼 修 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (80342921)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 過敏性亢進 / アレルギー / T細胞

研究成果の概要

アレルギー疾患では、さまざまな臓器に過敏性亢進がみられるが、その発症機構は解明されていない。本研究は、応募者の先行研究に基づく仮説「各種T細胞サブセットが共通して産生／発現する分子によって過敏性亢進は引き起こされる」を検証する流れで、過敏性亢進誘発因子の同定を目指した。過敏性亢進誘発因子の探索、候補分子の機能検証、T細胞依存性過敏性亢進モデルの再評価を通じ、T細胞が産生する神経ペプチド類が、過敏性亢進誘発に直接関わる可能性と、その産生機構の一端を解明した。さらに、過敏性亢進誘発因子について、標的臓器および生体応答間の相違も加味した再探索の必要性があることも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

各種T細胞サブセットが共通して産生／発現する分過敏性亢進誘発因子を分子レベルで同定することは、過敏性亢進誘発因子を直接標的とした、これまでにない治療法の開発に直結しうる。それによりT細胞研究の新潮流を切り開き、アレルギー疾患領域に、新たなパラダイムシフトを生むことが強く期待される。本研究の成果は、それを基盤とした「免疫・神経・筋肉を包括したアレルギー疾患における過敏性亢進の発症機構解明」を目指した研究に昇華し、神経および平滑筋応答機構、マウスアレルギー疾患モデル、遺伝子改変技術の専門家に加え、過敏性亢進の臨床評価を続ける医療機関研究者も交えた包括的研究チームの立ち上げに結びついた。

研究成果

• [雑誌論文] T細胞依存的アレルギー性炎症の臓器・サブセット特異的な薬剤応答性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神沼 修、三浦 健人、林 啓太朗、佐伯 真弓、廣井 隆親、森 晶夫
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 41 ページ: 80-83
• [雑誌論文] T Cell-Mediated Nasal Hyperresponsiveness in Allergic Rhinitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Osamu Kaminuma, Tomoe Nishimura, Mayumi Saeki, Akio Mori, Takachika Hiroi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 1 ページ: 36-40
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-01021
  • NAID: 130007779207
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of CD4+ T Cells in Allergic Airway Diseases: Learning from Murine Models (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura Kento、Inoue Kimiko、Ogura Atsuo、Kaminuma Osamu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 20 ページ: 7480-7480
  • DOI: 10.3390/ijms21207480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 (LAT1)-specific inhibitor is effective against T cell-mediated nasal hyperresponsiveness (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma Osamu、Nishimura Tomoe、Saeki Mayumi、Yamasaki Norimasa、Ogata Sawako、Fujita Tomoe、Endou Hitoshi、Hayashi Keitaro
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 69 号: 3 ページ: 455-458
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.12.006
  • NAID: 130007877710
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of pyrogallol from Awa-tea as an anti-allergic compound that suppresses nasal symptoms and IL-9 gene expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Tomohiro、Ikeda Mitsuhiro、Wakugawa Tomoharu、Kashiwada Yoshiki、Kaminuma Osamu、Kitamura Noriko、Yabumoto Masam、Fujino Hiromichi、Kitamura Yoshiaki、Fukui Hiroyuki、Takeda Noriaki、Mizuguchi Hiroyuki
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 67 号: 3.4 ページ: 289-297
  • DOI: 10.2152/jmi.67.289
  • NAID: 130007936857
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マウスTh9 細胞移入喘息モデルの解析からみえてきた新たな気道過敏性亢進機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 真弓、神沼 修、廣井 隆親
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 155 ページ: 375-380
  • NAID: 130007933869
  • 査読あり
• [雑誌論文] 皮膚アレルギー研究に役立つ新しいマウスモデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 神沼 修、吉川 日出雄、森 晶夫
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 73 ページ: 506-512
• [雑誌論文] Potential mechanisms of T cell-mediated and eosinophil-independent bronchial hyperresponsiveness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saeki M, Kaminuma O, Nishimura T, Kitamura N, Mori A, Hiroi T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 号: 12 ページ: 2980-2981
  • DOI: 10.3390/ijms20122980
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of anti-allergic drugs on T cell-mediated nasal hyperresponsiveness in a murine model of allergic rhinitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tomoe、Kaminuma Osamu、Saeki Mayumi、Kitamura Noriko、Gotoh Minoru、Mori Akio、Hiroi Takachika
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: Supplement.1 ページ: S25-S31
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.05.002
  • NAID: 130007485137
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] T細胞依存性アレルギー性炎症に対するLAT1阻害薬の効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神沼修、佐伯真弓、西村友枝、廣井隆親、三浦健人、山崎憲政、尾形佐和子、伊藤大起、古山禎大、森晶夫、遠藤仁、安西尚彦、林啓太朗
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] Th9細胞移入マウスにおけるアレルギー性鼻粘膜炎症とステロイド抵抗性の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古山禎大、三浦健人、山崎憲政、尾形佐和子、伊藤大起、森 晶夫、廣井隆親、佐伯真弓、神沼 修
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会２０２０
• [学会発表] L型アミノ酸トランスポーター1阻害薬のＴh2細胞依存性気管支喘息モデルに対する効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 大起、佐伯 真弓、三浦 健人、山崎 憲政、尾形 佐和子、古山 禎大、廣井 隆親、森 晶夫、遠藤 仁、林 啓太朗、神沼 修
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会２０２０
• [学会発表] The contribution of L-type amino acid transporter 1 in activated Th2 cells for the development of atopic dermatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma O, Hayashi K, Nishimura T, Saeki M, Hiroi T, Iwata Y, Sugiura K, Mori A
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Costimulatory Signal in T Cell-Dependent Steroid-Resistant Asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Kouyama S, Yamaguchi M, Kumitani C, Ohtomo-Abe A, Ryu K, Nakamura Y, Hamada Y, Fujita N, Hayashi H, Watai K, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Taniguchi M, Matsumoto K, Tanimoto Y, Nobuyuki, Kobayashi N, Ohtomo T, Kaminuma O
  • 学会等名: ERS International Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological analysis of helper T cell-dependent, steroid-resistant asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Kouyama S, Yamaguchi M, Kumitani C, Ohtomo-Abe A, Fujita N, Nagayama K, Iwata M, Ryu K, Nakamura Y, Hamada Y, Hayashi H, Watai K, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Taniguchi M, Ohtomo T, Kaminuma O
  • 学会等名: EAACI Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Th9 cells elicit bronchial hyperresponsiveness through eosinophil-independent mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Saeki Mayumi, Kaminuma Osamu, Hiroi Takachika
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Differential mechanisms of Th2- and Th9-mediated bronchial hyperresponsiveness in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma Osamu, Saeki Mayumi, Nishimura Tomoe, Kitamura Noriko, Mori Akio, Hiroi Takachika
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Pharmacological analysis of T cellinduced bronchoconstriction in vitro and in vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Kouyama S, Yamaguchi M, Kumitani C, Ohtomo-Abe A, Fujita N, Iwata M, Nagayama K, Ryu K, Nakamura Y, Tomita Y, Hamada Y, Hayashi H, Watai K, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Taniguchi M, Ohtomo T, Kaminuma O
  • 学会等名: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological characterization of T cell-induced broncho-constriction (2019)
  • 著者名/発表者名: constrictionMori A, Kouyama S, Yamaguchi M, Kumitani C, Ohtomo-Abe A, Fujita N, Iwata M, Nagayama K, Ryu K, Nakamura Y, Tomita Y, Hamada Y, Hayashi H, Watai K, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Taniguchi M, Ohtomo T, Kaminuma O
  • 学会等名: ATS International Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Synergistic suppression of T cell-induced eosinophilia by glucocorticoid and CTLA4-Ig (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Kouyama S, Yamaguchi M, Kumitani C, Ohtomo-Abe A, Fujita N, Iwata M, Nagayama K, Ryu K, Nakamura Y, Tomita Y, Hamada Y, Hayashi H, Watai K, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Taniguchi M, Ohtomo T, Kaminuma O
  • 学会等名: American Academy of Allergy Asthma & Immunology 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] T細胞の核移植によるアレルギー疾患モデルマウス (2018)
  • 著者名/発表者名: 神沼 修
  • 学会等名: 第55回筑波実験動物研究会講演会
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギー性鼻炎のメカニズムと抗原特異的免疫療法に対する実験動物学的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神沼 修
  • 学会等名: 第３７回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー大会
  • 招待講演
• [学会発表] Pharmacological characterization of T cell-induced broncho-constriction in vitro and in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Kouyama S, Yamaguchi M, Kumitani C, Ohtomo-Abe A, Fujita N, Iwata M, Nagayama K, Ryu K, Nakamura Y, Tomita Y, Hamada Y, Hayashi H, Watai K, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Taniguchi M, Ohtomo T, Kaminuma O
  • 学会等名: RS International Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Differential property of murine airway eosinophilic inflammation induced by Th2 and Th9 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Saeki M, Kaminuma O, Nishimura T, Kitamura N, Mori A, Hiroi T
  • 学会等名: XXIV World Congress of Asthma
  • 国際学会