重症肺炎に対する直接リプログラミング誘導肺上皮細胞による新規細胞治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K19566
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30317333)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 直接リプログラミング / 肺上皮細胞 / 再生 / 細胞治療 / インフルエンザ / 肺炎球菌

研究成果の概要

重症肺炎等による肺の不可逆的破壊病変に対しては、再生医学を駆使した新たなアプローチからの新規治療法の確立が望まれる。近年、終末分化した体細胞に特異的遺伝子を過剰発現させ目的細胞を誘導する直接リプログラミングが報告されているが、肺上皮細胞に関しての報告はなかった。代表者らは、マウス線維芽細胞に特異的4因子を導入し、2型肺胞上皮細胞のマーカーであるSP-C陽性肺上皮細胞の直接誘導に成功した。この誘導細胞を致死量のインフルエンザ感染を行ったマウスに投与したところ、対照群に比べ、有意に生存率が上昇し、ウイルス量も減少し、投与した細胞は一部は気道に生着しており、誘導細胞生着による組織再生が考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、直接リプログラミングによる肺上皮様細胞の誘導に初めて成功し、マウスモデルで再生の可能性を示した。従来の再生医療はiPS細胞などの幹細胞を用いたアプローチであるが、直接リプログラミングによる肺上皮細胞誘導の成功により、これまでiPS細胞が担ってきた、再生工学、薬剤スクリーニング、そして患者から直接リプログラミングにより誘導した疾患特異的肺上皮細胞を用いた病態研究にも応用が可能である。さらに、生体内にリプログラミング因子を導入することで生体内直接リプログラミングによる肺線維症に対する新規治療の可能性も広がる。ヒトでの直接リプログラミングも検討中であり実臨床応用に向けて重要な知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Sitafloxacin-Containing Regimen for the Treatment of Refractory?Mycobacterium avium?Complex Lung Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Suzuki S,Fukano H, Okamori S, Kusumoto T, Uwamino Y, Ogawa T, So M, Uno S, Namkoong H, Yoshida M, Kamata H, Ishii M, Nishimura T, Hoshino Y, Hasegawa N.
  • 雑誌名: Open forum infectious diseases 巻: 6 号: 4
  • DOI: 10.1093/ofid/ofz108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective evaluation of natural course in mild cases of Mycobacterium avium complex pulmonary disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimizuka Y, Hoshino Y, Nishimura T, Asami T, Sakakibara Y, Morimoto K, Maeda S, Nakata N, Abe T, Uno S, Namkoong H, Fujiwara H, Funatsu Y, Yagi K, Fujie T, Ishii M, Inase N, Iwata S, Kurashima A, Betsuyaku T, Hasegawa N; Non-Tuberculous Mycobacteriosis-Japan Research Consortium (NTM-JRC).
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14(4) 号: 4 ページ: e0216034-e0216034
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Obesity worsens the outcome of influenza virus infection associated with impaired type I interferon induction in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Namkoong Ho、Ishii Makoto、Fujii Hideki、Asami Takahiro、Yagi Kazuma、Suzuki Shoji、Azekawa Shuhei、Tasaka Sadatomo、Hasegawa Naoki、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 513 号: 2 ページ: 405-411
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.211
• [雑誌論文] Calorie restriction enhances adult mouse lung stem cells function and reverses several ageing-induced changes (2019)
  • 著者名/発表者名: Hegab Ahmed E.、Ozaki Mari、Meligy Fatma Y.、Nishino Makoto、Kagawa Shizuko、Ishii Makoto、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine 巻: 13 号: 2 ページ: 295-308
  • DOI: 10.1002/term.2792
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+ cells via the STAT3/Bv8 axis to ameliorate lethal endotoxic shock and post-influenza bacterial pneumonia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H1,2, Ishii M1, Fujii H3, Yagi K1, Asami T1, Asakura T1, Suzuki S1, Hegab AE1, Kamata H1, Tasaka S1, Atarashi K4, Nakamoto N5, Iwata S6,7, Honda K4, Kanai T5, Hasegawa N6, Koyasu S4,8, Betsuyaku T1.
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 14(4) 号: 4 ページ: e1006955-e1006955
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006955
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptor modulator ONO-4641 stimulates CD11b+Gr-1+ cell expansion and inhibits lymphocyte infiltration in the lungs to ameliorate murine pulmonary emphysema. (2018)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ishii M, Namkoong H, Suzuki S, Kagawa S, Yagi K, Komiya T, Hashimoto T, Okamori S, Kamata H, Tasaka S, Kihara A, Hegab AE, Hasegawa N, Betsuyaku T. S
  • 雑誌名: Mucosal Immunol. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: 1606-1620
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0077-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory roles of mesenchymal stromal cells during acute Streptococcus pneumoniae pulmonary infection in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Asami Takahiro、Ishii Makoto、Namkoong Ho、Yagi Kazuma、Tasaka Sadatomo、Asakura Takanori、Suzuki Shoji、Kamo Tetsuro、Okamori Satoshi、Kamata Hirofumi、Zhang Haiyue、Hegab Ahmed E.、Hasegawa Naoki、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 20 号: 3 ページ: 302-313
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2018.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High fat diet activates adult mouse lung stem cells and accelerates several aging-induced effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Hegab AE, Ozaki M, Meligy FY, Kagawa S, Ishii M, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Stem Cell Researh 巻: 33 ページ: 25-35
  • DOI: 10.1016/j.scr.2018.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Direct reprogramming of mouse fibroblasts into pulmonary epithelial-like cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: 7.Kusumoto T, Ishii M, Yotsukura M, Hegab AE, Saito F, Hamamoto J, Asakura T, Kamata H, Namkoong H, Suzuki S, Okamori S, Ogawa T, So M, Asamura H, Ieda M, Betsuyaku T. .
  • 学会等名: The 115th annual International Conference of American thoracic society.
  • 国際学会
• [学会発表] 直接リプログラミングにより新規に誘導した肺上皮様細胞を用いたインフルエンザ感染に対する保護的効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井誠，朝倉崇徳，鎌田浩史，南宮湖，岡森慧，長谷川直樹．
  • 学会等名: 第67回日本感染症学会東日本地方会学術集会/第65回日本化学療法学会東日本支部総会合同学会
• [学会発表] 直接リプログラミングによる肺上皮細胞の分化誘導法の確立と誘導細胞を用いたインフルエンザ感染に対する保護的効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 楠本竜也，石井 誠，四倉正也，Hegab Ahmed E.，齋藤史武，浜本純子，朝倉崇徳，鎌田 浩史，南宮湖，岡森慧，淺村尚生, 家田真樹，別役智子
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会総会
• [産業財産権] 体細胞から肺胞上皮細胞への分化用試薬及びその使用 (2018)
  • 発明者名: 石井誠、別役智子他。
  • 権利者名: 石井誠、別役智子他。
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国