難治性がん分子サブタイプ・パネルを構築する革新的ゲノム編集技術の開発

• 研究課題/領域番号: 18K19575
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
• 研究分担者: 島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705) ; 秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 癌 / 多様性 / ゲノム医療 / ゲノム編集 / 免疫治療 / エキソンスキッピング / 分子サブタイプ分類 / プレシジョンメディシン / 分子サブタイプ / 難治性がん / レンチウイルス

研究成果の概要

複数遺伝子を同時に編集する高効率多重ゲノム編集ウイルスの構築に成功し、PRMT6活性型癌、ARID1A変異癌などの特性を解明した(Carcinogenesis 2019; Carcinogenesis in press)。CTNNB1遺伝子(βカテニン)のイントロン2とイントロン3を同時に２重ゲノム編集しエキソン3をスキッピングした変異株を作成して、βカテニンシグナル増強による抗免疫作用の新たに見出した。我々は臨床解析にてβカテニン変異癌がcold tumorを呈することを明らかにしており(EBioMedicine 2019)、新たな治療標的の同定により免疫複合療法を開発する重要な基盤となる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年の癌ゲノム研究によって分子サブタイプ分類が進み、ゲノム医療・プレシジョンメディシンへの応用が期待されている。しかしながら、その分子生物学的意義が不明なため、治療開発には至っていない。
本研究では高効率の多重ゲノム編集技術を開発することに成功し、同時に複数遺伝子を編集する画期的成果が得られた。癌細胞には多くの遺伝子変異が蓄積しており、多重ゲノム編集によって、分子サブタイプの解明のみならず、同系マウスがん細胞パネルの構築が可能となり、免疫チェックポイント阻害との併用解析など新規治療開発へ応用できる。実臨床を目指したプレシジョンメディシン実装化のブレークスルーとなる挑戦的かつ戦略的研究課題である。

研究成果

• [国際共同研究] Brown University/MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Institut Cochin INSERM(フランス)
• [国際共同研究] Peking University(中国)
• [国際共同研究] Seoul National University/Korea Res Inst Biosci Biotech/Seoul ASAN Medical Center(韓国)
• [国際共同研究] Brown University(米国)
• [国際共同研究] Seoul National University/Korea Res Inst Biosci Biotech(韓国)
• [雑誌論文] Reticular pattern around SMA in CT imaging predicting poor prognosis of pancreatic head cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Ban D, Tateishi U, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 27 号: 3 ページ: 114-123
  • DOI: 10.1002/jhbp.700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Position of the pancreas division line and postoperative outcomes after distal pancreatectomy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Ogura T, Ban D, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 44 号: 4 ページ: 1244-1251
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05305-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of weekly streptozocin and oral S-1 treatment for patients of unresectable or metastatic pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Kudo A, Akahoshi K, Ogura T, Ogawa K, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 146 号: 3 ページ: 793-799
  • DOI: 10.1007/s00432-019-03109-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of primary liver cancer with immunosuppression mechanisms and correlation with genomic alterations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Yamaguchi R, Hasegawa T, Shimada S, Arihiro K, Hayashi S, Maejima K, Nakano K, Fujimoto A, Ono A, Aikata H, Ueno M, Hayami S, Tanaka H, Miyano S, Yamaue H, Chayama K, Kakimi K, Tanaka S, Imoto S, Nakagawa H.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 53 ページ: 102659-102659
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of ARID1A induces a stemness gene ALDH1A1 expression with histone acetylation in the malignant subtype of cholangiocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Akiyama Y, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: in press 号: 6 ページ: 0000-0000
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new era for understanding genetic evolution of multistep carcinogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: - 号: 7 ページ: 667-668
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01576-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orotate phosphoribosyltransferase as a predictor of benefit from S-1 adjuvant chemotherapy for cholangiocarcinoma patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi K, Ban D, Kuboki R, Oba A, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 6 ページ: 1108-1115
  • DOI: 10.1111/jgh.14477
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical implications of peripancreatic fluid collection after distal pancreatectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Ban D, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 43 号: 8 ページ: 2069-2076
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05009-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does sunitinib have a patient-specific dose without diminishing its antitumor effect on advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms? (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Kudo A, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 145 号: 8 ページ: 2097-2104
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02947-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple and practical index predicting the prognoses of the patients with well-differentiated pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu B, Kudo A, Kinowaki Y, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tanaka S, Akashi T, Tanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: - 号: 9 ページ: 819-828
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01570-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] E-cad-Fc-matrix enhances cancer stem-like properties and induces mesenchymal features in colon cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Qian Y, Wu X, Yokoyama Y, Okuzaki D, Taguchi M, Hirose H, Wang J, Hata T, Inoue A, Hiraki M, Ohtsuka M, Takahashi H, Haraguchi N, Mizushima T, Tanaka S, Mori M, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 11 ページ: 3520-3532
  • DOI: 10.1111/cas.14193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 19601-19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive molecular characterization of liver cancer and inheritance of the phenotypic traits during tumor recurrence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Mogushi K, Akiyama Y, Furuyama T, Watanabe S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Arii S, Tanabe M, Wands JR, Tanaka S.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 40 ページ: 457-470
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.12.058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Asymmetric dimethylation at histone H3 arginine 2 by PRMT6 in gastric cancer progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno K, Akiyama Y, Shimada S, Nakagawa M, Tanioka T, Inokuchi M, Yamaoka S, Kojima K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 40 号: 1 ページ: 15-26
  • DOI: 10.1093/carcin/bgy147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A subset of diffuse-type gastric cancer is susceptible to mTOR inhibitors and checkpoint inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H、Kim SK、Koh J、Lee HS、Sasaki Y、Yamashita K、Nishikawaji T、Shimada S、Akiyama Y、Byeon SJ、Bae DH、Okuno K、Nakagawa M、Tanioka T、Inokuchi M、Kawachi H、Tsuchiya K、Kojima K、Tokino Takashi、Eishi Y、Kim YS、Kim WH、Yuasa Y、Tanaka S
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 38 号: 1 ページ: 127-127
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1121-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of KDM6A characterizes a poor prognostic subtype of human pancreatic cancer and potentiates HDAC inhibitor lethality (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Shimada S, Akiyama Y, Ishikawa Y, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: - 号: 1 ページ: 192-205
  • DOI: 10.1002/ijc.32072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulated Pancreatic Beta Cell Genes Indicate Poor Prognosis in Patients With Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Akahoshi K, Ito S, Akashi T, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tateishi U, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: - 号: 4 ページ: 732-739
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000002911
  • 査読あり
• [雑誌論文] Precision medicine based on surgical oncology in the era of genome-scale analysis and genome editing technology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: - 号: 2 ページ: 106-115
  • DOI: 10.1002/ags3.12059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DEPDC5 deficiency contributes to resistance to leucine starvation via p62 accumulation in hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Shimada S, Akiyama Y, Watanabe S, Aida T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Arii S, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 106-106
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18323-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of selective inhibitors for diffuse-type gastric cancer cells by screening of annotated compounds in preclinical models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Mogushi K, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Nagasaki H, Fukamachi H, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: - 号: 7 ページ: 972-984
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0008-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu Norimichi、Shimada Shu、Akiyama Yoshimitsu、Mogushi Kaoru、Itoh Michiko、Akahoshi Keiichi、Matsumura Satoshi、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Arii Shigeki、Suganami Takayoshi、Yamaoka Shoji、Ogawa Yoshihiro、Tanabe Minoru、Tanaka Shinji
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 188 号: 5 ページ: 1213-1224
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor suppressor functions of DAXX through histone H3.3/H3K9me3 pathway in pancreatic NETs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda H, Akiyama Y, Shimada S, Mogushi K, Serizawa M, Matsumura S, Mitsunori Y, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 巻: 25(6) 号: 6 ページ: 619-631
  • DOI: 10.1530/erc-17-0328
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sunitinib shrinks NET-G3 pancreatic neuroendocrine neoplasms (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Yuki、Kudo Atsushi、Akashi Takumi、Akahoshi Keiichi、Ogura Toshiro、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Tanaka Shinji、Tateishi Ukihide、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: - 号: 6 ページ: 1155-1163
  • DOI: 10.1007/s00432-018-2636-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid growth speed of cysts can predict malignant intraductal mucinous papillary neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi K, Ono H, Akasu M, Ban D, Kudo A, Konta A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 231 ページ: 195-200
  • DOI: 10.1016/j.jss.2018.05.056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splenic artery as a simple landmark indicating difficulty during laparoscopic distal pancreatectomy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Yoshiya、Ban Daisuke、Watanabe Shuichi、Akahoshi Keiichi、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Kudo Atsushi、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Asian Journal of Endoscopic Surgery 巻: - 号: 1 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1111/ases.12485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyamine flux suppresses histone lysine demethylases and enhances ID1 expression in cancer stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamari K, KonnoM , Asai A, Koseki J, Hayashi K, Kawamoto K, Murai N, Matsufuji S, Isohashi F, Satoh T, Gotoh N, Tanaka S, Doki Y, Mori M, Ogawa K, Ishii H.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 4 号: 104 ページ: 104-104
  • DOI: 10.1038/s41420-018-0117-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 外科臨床に基づいた癌多様性の解明と治療開発（特別企画：指定講演） (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム医療・ゲノム編集時代におけるプレシジョン免疫複合療法WS-25-6（ワークショップ：基調講演） (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、島田周、秋山好光、大庭篤志、渡辺秀一、奥野圭祐、水野裕貴、上田浩樹、吉野潤、菅原了子、小倉俊郎、小川康介、光法雄介、小野宏晃、伴大輔、工藤篤、大久保憲一、小嶋一幸、絹笠祐介、田邉稔
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel genetic and immunological classification of hepatocellular carcinoma for the subtype-specific precision immunotherapy (International Symposium) (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka, Shuichi Watanabe, Minoru Tanabe
  • 学会等名: The 17th Annual Meeting of the Japanese Society of Gastroenterological Surgery
  • 国際学会
• [学会発表] Precision medicine for HCC and pancreatic cancer (Symposium) (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka
  • 学会等名: The 7th International Forum of The Japanese Society of Gastroenterology Jointly with the 12th International Symposium on ALPD and Cirrhosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Precision immunotherapy for hypermutator and immunogenic subtypes of hepatocellular carcinoma (Workshop) (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka, Atsushi Oba, Shu Shimada, Yoshimitsu Akiyama, Kosuke Ogawa, Hiroaki Ono, Yusuke Mitsunori, Daisuke Ban, Atsushi Kudo, Shigeki Arii, Minoru Tanabe
  • 学会等名: 73rd General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterological Surgery
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular target therapy for liver cancer under precision medicine (Symposium) (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka
  • 学会等名: 77th Annual Meeting of Japanese Cancer Association, Osaka; September 28,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肝臓外科からみた代謝関連肝癌の分子機序と治療戦略（シンポジウム） (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝癌の予後不良サブタイプの同定とゲノム編集による治療戦略（ワークショップ） (2018)
  • 著者名/発表者名: 第16回日本消化器外科学会大会
  • 学会等名: 第16回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] 代謝関連肝癌の特異的バイオマーカーおよび治療標的の同定（ワークショップ） (2018)
  • 著者名/発表者名: 第22回日本肝臓学会大会
  • 学会等名: 第22回日本肝臓学会大会
• [図書] 実験医学増刊「新・腫瘍免疫学」免疫療法のリバーストランスレーショナル研究ー消化器がん（肝・胆・膵がん） (2019)
  • 著者名/発表者名: 島田周、田中真二
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103817
• [図書] Molecular analysis for therapeutic targets of pancreatic cancer. IN: Molecular diagnosis and targeting for thoracic and gastrointestinal malignancy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S. (eds. Shimada Y, Yanaga K)
  • 出版者: Springer
• [備考] ARID1A欠失は胆管癌の悪性化を促し、ヒストン修飾を介して幹細胞遺伝子の発現亢進に働く
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20191106_1.pdf
• [備考] 胃がんにおいてヒストン修飾の異常により悪性度を増すメカニズムを解明
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20181204_2.pdf
• [備考] 予後不良膵癌サブタイプにおけるヒストン修飾遺伝子の不活化の意義を解明
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20181218_1.pdf
• [備考] 肝細胞癌の分子生物学的・免疫学的サブタイプ分類を確立
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20190111_1.pdf
• [備考] New liver cancer subtypes revealed immunologically
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-02/tmad-ctd020119.php
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/monc/