消化器腫瘍のネオアンチゲン同定と免疫抑制ネットワーク解除による個別がん免疫療法

• 研究課題/領域番号: 18K19584
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 池田 裕明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40374673)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: がん免疫療法 / 個別化医療 / ネオアンチゲン / 免疫抑制機構 / 個別化治療 / 免疫抑制 / がん免疫編集

研究成果の概要

本研究ではネオアンチゲンを標的とし、極めて個別化デザインされたがん免疫療法を開発することを目指した。BALB/cマウス由来マウスの大腸癌細胞株1株とマウス線維肉腫細胞株2株について200から300程度のnonsynonymous mutationを保有することが明らかとなった。これらの細胞株を用いて、腫瘍局所のマクロファージを標的とした抗原デリバリーシステムを用いてワクチンを行うと、ネオアンチゲンに対するT細胞輸注療法の効果が劇的に向上することが示された。さらに新規化合物XはNF-kB経路を活性化し、ネオアンチゲンを標的としたT細胞輸注療法の効果を高めることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

真に有効ながん免疫療法は各がん患者に合わせて個別化デザインされる必要がある。本研究において我々はマウスの大腸癌、線維肉腫の系を用いて、各患者に個別の標的であるネオアンチゲンを狙ったT細胞輸注療法が腫瘍内マクロファージを標的としたがんワクチン療法によって増強されることを示した。また新規化合物XがT細胞のNF-kB経路を活性化することによって、ネオアンチゲンを標的としたT細胞輸注療法を増強することを見出した。これらの成果は現在有効な治療法の無いがん患者にとって個別のネオアンチゲンを標的とした新規で有効な個別化がん免疫療法を届けることに貢献すると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
• [国際共同研究] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
• [雑誌論文] Dabrafenib and trametinib therapy in an elderly patient with non-small cell lung cancer harboring the BRAF V600E mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dotsu Y, Fukuda M, Honda N, Gyotoku H, Kohno Y, Suyama T, Umeyama Y, Taniguchi H, Takemoto S, Yamaguchi H, Miyazaki T, Sakamoto N, Obase Y, Ikeda H, Ashizawa K, Mukae H.
  • 雑誌名: Thorac Cancer 巻: 12 号: 2 ページ: 272-276
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a dominant CD8+ CTL epitope in the SARS-associated coronavirus 2 spike protein. (2020)
  • 著者名/発表者名: Muraoka D, Situo D, Sawada SI, Akiyoshi K, Harada N, Ikeda H.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 38 号: 49 ページ: 7697-7701
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2020.10.039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MAGE-A4, NY-ESO-1 and SAGE mRNA expression rates and co-expression relationships in solid tumours (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Mikiya、Kageyama Shinichi、Miyahara Yoshihiro、Ishikawa Takeshi、Ueda Shugo、Soga Norihito、Naota Hiroaki、Mukai Katsumi、Harada Naozumi、Ikeda Hiroaki、Shiku Hiroshi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 号: 1 ページ: 606-606
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07098-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD4+ T cells support polyfunctionality of cytotoxic CD8+ T cells with memory potential in immunological control of tumor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoko Imai, Isao Tawara, Makiko Yamane, Daisuke Muraoka, Hiroshi Shiku, Hiroaki Ikeda.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 6 ページ: 1958-1968
  • DOI: 10.1111/cas.14420
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] First-in-human phase I clinical trial of the NY-ESO-1 protein cancer vaccine with NOD2 and TLR9 stimulants in patients with NY-ESO-1-expressing refractory solid tumors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Tono Y, Miyahara Y, Muraoka D, Harada N, Kageyama S, Sasaki T, Hori Y, Soga N, Uchida K, Shiraishi T, Sato E, Kanda H, Mizuno T, Webster GA, Ikeda H, Katayama N, Sugimura Y, Shiku H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 69 号: 4 ページ: 663-675
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02483-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunohistochemical expression and clinicopathological assessment of the cancer testis antigens NY-ESO-1 and MAGE-A4 in high-grade soft-tissue sarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto T, Matsumine A, Kageyama S, Asanuma K, Matsubara T, Nakamura T, Iino T, Ikeda H, Shiku H, Sudo A
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 17 ページ: 3937-3943
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antigen delivery targeted to tumor-associated macrophages overcomes tumor immune resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Daisuke、Seo Naohiro、Hayashi Tae、Tahara Yoshiro、Fujii Keisuke、Tawara Isao、Miyahara Yoshihiro、Okamori Kana、Yagita Hideo、Imoto Seiya、Yamaguchi Rui、Komura Mitsuhiro、Miyano Satoru、Goto Masahiro、Sawada Shin-ichi、Asai Akira、Ikeda Hiroaki、Akiyoshi Kazunari、Harada Naozumi、Shiku Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 3 ページ: 1278-1294
  • DOI: 10.1172/jci97642
  • NAID: 120006987781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kageyama S. NY-ESO-1 antigen expression and immune response are associated with poor prognosis in MAGE-A4-vaccinated patients with esophageal or head/neck squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Miyahara Y, Nagata Y, Sato E, Shiraishi T, Harada N, Ikeda H, Shiku H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 13 号: 89 ページ: 35997-36011
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor activity of CAR-T cells targeting the intracellular oncoprotein WT1 can be enhanced by vaccination. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akahori Y, Wang L, Yoneyama M, Seo N, Okumura S, Miyahara Y, Amaishi Y, Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Maki T, Fujiwara H, Akatsuka Y, Kato T, Shiku H.
  • 雑誌名: Blood. 2018 Sep 13;132(11): 巻: 132 号: 11 ページ: 1134-1145
  • DOI: 10.1182/blood-2017-08-802926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of MAGEA4 in primary lung cancer depends on subcellular localization and p53 status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Kuroda A, Kato T, Abiko T, Tsuchikawa T, Kyogoku N, Ichinokawa M, Tanaka K, Noji T, Hida Y, Kaga K, Matsui Y, Ikeda H, Kageyama S, Shiku H, Hirano S
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 53 ページ: 713-724
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4425
  • NAID: 120006709281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-3662 expression correlates with antiviral drug resistance in adult T-cell leukemia/lymphoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Izumida M, Nakagawa T, Kubo Y, Hayashi H, Ito T, Ikeda H, Matsuyama T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 833-837
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pertuzumab, trastuzumab and eribulin mesylate therapy for previously treated advanced HER2-positive breast cancer: a feasibility study with analysis of biomarkers (2018)
  • 著者名/発表者名: Tono Yasutaka、Ishihara Mikiya、Miyahara Yoshihiro、Tamaru Satoshi、Oda Hiroyasu、Yamashita Yoshiki、Tawara Isao、Ikeda Hiroaki、Shiku Hiroshi、Mizuno Toshiro、Katayama Naoyuki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 19 ページ: 14909-14921
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Implications of CD4+CD25+Foxp3+Regulatory T Cell Frequencies After CHP-MAGE-A4 Cancer Vaccination (2018)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Tsuchikawa T, Kyogoku N, Abiko T, Miyauchi K, Takeuchi S, Kuwatani T, Shichinohe T, Miyahara Y, Kageyama S, Ikeda H, Shiku H, Hirano S.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38 号: 3 ページ: 1435-1444
  • DOI: 10.21873/anticanres.12368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum immunoglobulin E response as a marker for unfavorable prognosis following cholesteryl pullulan-MAGE A4 vaccination (2018)
  • 著者名/発表者名: Abiko Takehiro、Tsuchikawa Takahiro、Miyauchi Kengo、Wada Masataka、Kyogoku Noriaki、Shichinohe Toshiaki、Miyahara Yoshihiro、Kageyama Shinichi、Ikeda Hiroaki、Shiku Hiroshi、Hirano Satoshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 3703-3711
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7767
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activated CD8+ T cell extracellular vesicles prevent tumour progression by targeting of lesional mesenchymal cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Seo Naohiro、Shirakura Yoshitaka、Tahara Yoshiro、Momose Fumiyasu、Harada Naozumi、Ikeda Hiroaki、Akiyoshi Kazunari、Shiku Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 435-435
  • DOI: 10.1038/s41467-018-02865-1
  • NAID: 120006532079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Immune-related adverse events induced by T-cell adoptive immunotherapy using genetically engineered TCR-T cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: HIROAKI IKEDA
  • 学会等名: 米国毒性学会2020学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TCR遺伝子導入T細胞輸注療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子改変T細胞療法の新展開 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育セッション・がん研究入門コース 「癌免疫細胞療法の基礎と臨床」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Low molecular weight compound enhancing tumor antigen recognition through the augmentation of NF-kB signaling boosts tumor antigen-specific T cell infusion therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Dotsu, Daisuke Muraoka, Yudai Sonoda , Akira Asai , Hiroshi Mukae , Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] T細胞やNK細胞による拒絶反応、およびGVHDを回避しうる「ステルスT細胞」を用いたがん免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Yasui, Satomi Okada, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Daisuke Muraoka , Hiroshi Shiku, Susumu Eguchi, Hiroaki Ikeda.
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の挑戦 ~免疫チェックポイント阻害療法、細胞療法、そしてその先へ~ (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 佐賀がん免疫療法セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Development of novel adoptive immunotherapy of cancer with gene-engineered T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 長崎大学・ライデン大学国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TCR遺伝子導入T細胞を用いたがん免疫細胞治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第67回日本輸血・細胞治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of Adoptive Cell Therapy with Allogeneic TCR Gene-modified “Stealth T cells” Deficient in Endogenous TCR and HLA Class I Molecules (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Satomi Okada, Yoichi Koga, Daisuke Muraoka, Kiyoshi Yasui, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Hiroshi Shiku, Susumu Eguchi
  • 学会等名: 日本血液学会国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝子改変T細胞 ーがんに対する免疫細胞療法の幕開けー (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 長崎大学第二内科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 個別化T細胞療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 非自己T細胞の利用を可能にする「ステルスT細胞」を用いたがん免疫療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安井 潔、岡田怜美、松村尚美、古賀洋一、岡本幸子、峰野純一、村岡大輔、珠玖 洋、江口 晋、池田裕明
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 低分子化合物による抗原認識能の向上作用の機構解明と大腸癌マウスモデルにおける腫瘍浸潤T細胞への影響の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 道津洋介、村岡大輔、園田祐大、浅井章良、迎 寛、池田裕明
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 成人T細胞白血病に対する新規HTLV-1 p40Tax特異的TCR遺伝子導入同種γ/δ-T細胞輸注療法の開発研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘、奥村悟司、 藤井啓介、宮原慶裕、俵 功、 城 達郎、田中義正、池田裕明、珠玖 洋
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] がん免疫療法の新展開~遺伝子改変T細胞療法の開発~ (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: Kumamoto Dermatology Exhaustive Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] PCR法によるMAGE-A4、NY-ESO-1およびSAGE抗原の腫瘍組織における発現 (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikiya Ishihara, Shinichi Kageyama, Yoshihiro Miyahara, Takeshi Ishikawa, Shugo Ueda, Norihito Soga, Hiroaki Ikeda, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 低分子化合物による抗原認識能の向上作用の機構解明と大腸癌マウスモデルにおける腫瘍浸潤T細胞への影響の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Dotsu, Daisuke Muraoka, Yudai Sonoda, Akira Asai, Hiroshi Mukae, Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 新規TCR遺伝子改変T細胞療法の臨床開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第2回 AMED/A*STAR 合同ワークショップ
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 造血器腫瘍に対する免疫細胞療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第39回久留米造血器腫瘍研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がん特異的T細胞を用いた細胞療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] がんに対するT細胞の輸注療法の臨床開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第12回InVivo実験医学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Development of TCR gene therapy with allogeneic “Stealth T cells” deficient in endogenous TCR and MHC class I molecules (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Muraoka D, Okamoto S, Mineno J, Shiku H, Eguchi S, Ikeda H
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 内因性TCRおよびMHC発現の抑制により非自己T細胞の利用を可能にしたT細胞輸注療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田怜美、安井 潔、岡本幸子、峰野純一、竹迫一任、珠玖 洋、江口 晋、池田裕明
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 腫瘍の細胞性免疫応答反応性を規定するマクロファージの分化機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村岡大輔, 瀬尾尚宏, 林妙, 藤井啓介, 池田裕明, 秋吉一成, 原田直純, 珠玖 洋
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Adoptive therapy with TCR-gene modified T cells for the treatment of patients with hematological malignancy and solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会(招待講演)
  • 招待講演
• [学会発表] 有望な遺伝子改変γδ T細胞を用いたがん免疫療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥村 悟司, 加藤 琢磨, Wang Yizheng, 林 妙, 白倉 和子, 池田 裕明, 王 立楠, 宮原 慶裕, 田中 義正, 珠玖 洋
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍におけるNY-ESO-1発現と抗体反応はMAGE-A4ワクチン療法を受ける食道・頭頸部癌患者の予後不良を示す (2018)
  • 著者名/発表者名: 上田 修吾, 宮原 慶裕, 永田 康浩, 佐藤 永一, 池田 裕明, 原田 直純, 珠玖 洋, 影山 慎一
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Anti-tumor activity of CAR-T cells targeting the intracellular oncoprotein WT1 can be enhanced by vaccination (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤堀 泰, 王 立楠, 米山 元裕, 瀬尾 尚宏, 奥村 悟司, 宮原 慶裕, 天石 泰典, 岡本 幸子, 峯野 純一, 池田 裕明, 真木 健 裕, 藤原 弘, 赤塚 美樹, 加藤 琢磨, 珠玖 洋
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [図書] 腫瘍内科 がん免疫における新規治療アプローチ2)TCR-T細胞によるがん治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安井潔、池田裕明
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 週刊 医学のあゆみ 遺伝子改変T細胞療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 実験医学 非自己のリンパ球を用いたがん免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 医学と薬学 TCR遺伝子改変細胞治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 自然科学社
  • ISBN: 9784909260185
• [図書] BIO Clinica 免疫チェックポイント阻害剤の衝撃と、がん免疫療法のさらなる発展 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 実験医学 細胞輸注療法(TIL療法、TCR療法) (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103817
• [図書] がん生物学 がん抗原 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 内科学書第9版 感染、免疫、アレルギー2免疫異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521747491
• [図書] 臨床血液 造血器腫瘍および固形腫瘍に対するTCR遺伝子導入リンパ球輸注療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本血液学会
• [図書] BIO CLINICA がん免疫療法の最前線 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 炎症と免疫 T細胞を用いた養子免疫療養(TIL, TCR/CAR遺伝子導入T細胞) (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 別冊・医学のあゆみ がん免疫療法の躍進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 腫瘍内科 細胞輸注療法の現状と展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 医療科学専攻 腫瘍医学分野
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/m-oncology/
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻 腫瘍医学分野
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/m-oncology/