着床を可能にする子宮内膜管腔上皮消失の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19601
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40598653)
• 研究分担者: 藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (60375441)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 着床 / 子宮内膜 / 胚浸潤 / 管腔上皮 / 間質 / 低酸素誘導因子 / 細胞周期 / 胚接着 / マウスモデル / 白血病阻止因子 / 受精卵

研究成果の概要

胚が子宮内膜に浸潤していく胚浸潤の過程で起こる子宮内膜管腔上皮の消失のメカニズムは不明であったが、本研究により、胚着床の過程のうち胚浸潤に必須の因子として、低酸素誘導因子HIF2αと細胞周期抑制因子RB1を見出した。HIF2αに関しては、子宮内膜間質で機能して低酸素関連シグナルを介した子宮内膜管腔上皮の間質からの剥離に作用すること、RB1に関しては、子宮内膜管腔上皮の細胞増殖を抑制し胚接着部位の上皮細胞の断片化とトロホブラストによる貪食に作用することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では胚浸潤の異常が起こる各種の遺伝子改変マウスを用いて、その異常の詳細を横断的に解析し、胚が子宮内膜に浸潤していく過程で起こる子宮内膜管腔上皮の消失のメカニズムを解析することを通して、胚浸潤という現象を分子細胞生物学的に理解することができた。ヒト着床障害の発症機序の解明につながる可能性があり、着床障害の診断・治療への応用が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Southern Illinois University/Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [国際共同研究] シンシナティ小児病院(米国)
• [雑誌論文] The effects of tokishakuyakusan, a traditional Japanese medicine (kampo), ferulic acid and paeoniflorin, on human endometriotic stromal cells and peritoneal macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Arisa、Koga Kaori、Tokita Yohei、Matsumoto Takashi、Satake Erina、Taguchi Ayumi、Makabe Tomoko、Miyashita Mariko、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: J Reprod Immunol 巻: 139 ページ: 103104-103104
  • DOI: 10.1016/j.jri.2020.103104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of ALDH1A Isozymes in Human Endometrium with and without Endometriosis and in Ovarian Endometrioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Ma Suke、Hirata Tetsuya、Arakawa Tomoko、Sun Hui、Neriishi Kazuaki、Fukuda Shinya、Nakazawa Akari、Wang Yu、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 巻: 27 号: 1 ページ: 443-452
  • DOI: 10.1007/s43032-019-00041-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgens Increase Accumulation of Advanced Glycation End Products in Granulosa Cells by Activating ER Stress in PCOS (2020)
  • 著者名/発表者名: Azhary Jerilee M K、Harada Miyuki、Kunitomi Chisato、Kusamoto Akari、Takahashi Nozomi、Nose Emi、Oi Nagisa、Wada-Hiraike Osamu、Urata Yoko、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 161 号: 2 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Niclosamide suppresses macrophage-induced inflammation in endometriosis† (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekulovski Nikola、Whorton Allison E、Tanaka Tomoki、Hirota Yasushi、Shi Mingxin、MacLean James A、de Mola Julio Ricardo Loret、Groesch Kathleen、Diaz-Sylvester Paula、Wilson Teresa、Hayashi Kanako
  • 雑誌名: Biol Reprod 巻: in press 号: 5 ページ: 1011-1019
  • DOI: 10.1093/biolre/ioaa010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell Cycle Perturbation Induces Collagen Production in Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Wake M, Takeda N, Isagawa T, Sato T, Nakagama Y, Morioka MS, Hirota Y, Asagiri M, Maemura K, Manabe I, Tanabe K, Komuro I.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 4 ページ: 958-963
  • DOI: 10.1536/ihj.18-710
  • NAID: 130007684138
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-07-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of endoplasmic reticulum stress mediates oxidative stress?induced apoptosis of granulosa cells in ovaries affected by endometrioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kunitomi Chisato、Harada Miyuki、Takahashi Nozomi、Azhary Jerilee M K、Kusamoto Akari、Nose Emi、Oi Nagisa、Takeuchi Arisa、Wada-Hiraike Osamu、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Molecular Human Reproduction 巻: 26 号: 1 ページ: 40-52
  • DOI: 10.1093/molehr/gaz066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Satoshi、Hirota Yasushi、Ueno Toshihide、十人省略、Tanaka Yosuke、Sakata Seiji、Takeuchi Kengo、Muraoka Ayako、Osuka Satoko、Saito Tsuyoshi、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka、Terao Yasuhisa、Kawazu Masahito、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13708-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A survey of public attitudes toward uterus transplantation, surrogacy, and adoption in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Akari、Hirata Tetsuya、Arakawa Tomoko、Nagashima Natsuki、Fukuda Shinya、Neriishi Kazuaki、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Koizumi Yoshio、Fujii Tomoyuki、Irahara Minoru、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 10 ページ: 0223571-0223571
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223571
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Levonorgestrel Inhibits Embryo Attachment by Eliminating Uterine Induction of Leukemia Inhibitory Factor (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Mitsunori、Hirota Yasushi、Fukui Yamato、Fujita Hidetoshi、Saito-Fujita Tomoko、Kaku Tetsuaki、Gebril Mona、Hirata Tomoyuki、Akaeda Shun、Hiraoka Takehiro、Tanaka Tomoki、Haraguchi Hirofumi、Saito-Kanatani Mayuko、Shimizu-Hirota Ryoko、Takeda Norihiko、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 161 号: 2
  • DOI: 10.1210/endocr/bqz005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of advanced glycation end products in follicles is associated with poor oocyte developmental competence (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Azhary Jerilee M K、Kunitomi Chisato、Nose Emi、Terao Hiromi、Koike Hiroshi、Wada-Hiraike Osamu、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Molecular Human Reproduction 巻: 25 号: 11 ページ: 684-694
  • DOI: 10.1093/molehr/gaz050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical aspects and management of inguinal endometriosis: A case series of 20 patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Tomoko、Hirata Tetsuya、Koga Kaori、Neriishi Kazuaki、Fukuda Shinya、Ma Suke、Sun Hui、Nagashima Natsuki、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Wada‐Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 号: 10 ページ: 2029-2036
  • DOI: 10.1111/jog.14059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Placental expression of lysophosphatidic acid receptors in normal pregnancy and preeclampsia (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii Tatsuya、Nagamatsu Takeshi、Schust Danny J.、Ichikawa Mayuko、Kumasawa Keiichi、Yabe Shinichiro、Iriyama Takayuki、Hirota Yasushi、Osuga Yutaka、Aoki Junken、Yatomi Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 82 号: 5
  • DOI: 10.1111/aji.13176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uterine receptivity, embryo attachment, and embryo invasion: Multistep processes in embryo implantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukui Yamato、Hirota Yasushi、Matsuo Mitsunori、Gebril Mona、Akaeda Shun、Hiraoka Takehiro、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 18 号: 3 ページ: 234-240
  • DOI: 10.1002/rmb2.12280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of oxidative stress in follicular fluid on embryos of patients undergoing assisted reproductive technology treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Terao Hiromi、Wada‐Hiraike Osamu、Nagumo Aiko、Kunitomi Chisato、Azhary Jerilee M. K.、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 号: 9 ページ: 1884-1891
  • DOI: 10.1111/jog.14040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage hypoxia signaling regulates cardiac fibrosis via Oncostatin M. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Takeda N, Isagawa T, Semba H, Nishimura S, Morioka MS, Nakagama Y, Sato T, Soma K, Koyama K, Wake M, Katoh M, Asagiri M, Neugent ML, Kim JW, Stockmann C, Yonezawa T, Inuzuka R, Hirota Y, Maemura K, Yamashita T, Otsu K, Manabe I, Nagai R, Komuro I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2824-2833
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10859-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endometriosis Triggers Excessive Activation of Primordial Follicles via PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Arisa、Koga Kaori、Satake Erina、Makabe Tomoko、Taguchi Ayumi、Miyashita Mariko、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Yoshino Osamu、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 104 号: 11 ページ: 5547-5554
  • DOI: 10.1210/jc.2019-00281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endothelial Cells in the Decidual Bed Are Potential Therapeutic Targets for Preterm Birth Prevention (2019)
  • 著者名/発表者名: Deng Wenbo、Yuan Jia、Cha Jeeyeon、Sun Xiaofei、Bartos Amanda、Yagita Hideo、Hirota Yasushi、Dey Sudhansu K.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 27 号: 6 ページ: 1755-1768.e4
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.04.049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Contralateral ovarian endometrioma recurrence after unilateral salpingo-oophorectomy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidari Tokie、Hirata Tetsuya、Arakawa Tomoko、Koga Kaori、Neriishi Kazuaki、Fukuda Shinya、Nakazawa Akari、Nagashima Natsuki、Ma Suke、Sun Hui、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: BMC Women's Health 巻: 19 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.1186/s12905-019-0760-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mdm2-p53-SF1 pathway in ovarian granulosa cells directs ovulation and fertilization by conditioning oocyte quality (2019)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi Hirofumi、Hirota Yasushi、Saito-Fujita Tomoko、Tanaka Tomoki、Shimizu-Hirota Ryoko、Harada Miyuki、Akaeda Shun、Hiraoka Takehiro、Matsuo Mitsunori、Matsumoto Leona、Hirata Tetsuya、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 2 ページ: 2610-2620
  • DOI: 10.1096/fj.201801401r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of Nrf2/Keap1 pathway by oral Dimethylfumarate administration alleviates oxidative stress and age-associated infertility might be delayed in the mouse ovary (2019)
  • 著者名/発表者名: Akino Nana、Wada-Hiraike Osamu、Isono Wataru、Terao Hiromi、Honjo Harunori、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Hirano Mana、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Oda Katsutoshi、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Biology and Endocrinology 巻: 17 号: 1 ページ: 2323-2323
  • DOI: 10.1186/s12958-019-0466-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progesterone governs endometrial proliferation-differentiation switching and blastocyst implantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirota Yasushi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 3 ページ: 199-206
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0431
  • NAID: 130007626244
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF2α in the uterine stroma permits embryo invasion and luminal epithelium detachment (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Leona、Hirota Yasushi、Saito-Fujita Tomoko、Takeda Norihiko、Tanaka Tomoki、Hiraoka Takehiro、Akaeda Shun、Fujita Hidetoshi、Shimizu-Hirota Ryoko、Igaue Shota、Matsuo Mitsunori、Haraguchi Hirofumi、Saito-Kanatani Mayuko、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 号: 7 ページ: 3186-3197
  • DOI: 10.1172/jci98931
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress Activated by Androgen Enhances Apoptosis of Granulosa Cells via Induction of Death Receptor 5 in PCOS (2018)
  • 著者名/発表者名: Azhary Jerilee M K、Harada Miyuki、Takahashi Nozomi、Nose Emi、Kunitomi Chisato、Koike Hiroshi、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 号: 1 ページ: 119-132
  • DOI: 10.1210/en.2018-00675
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of non-assisted reproductive technology treatment might be limited in infertile patients with advanced endometriosis in their 30s (2018)
  • 著者名/発表者名: Isono Wataru、Wada-Hiraike Osamu、Akino Nana、Terao Hiromi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 号: 2 ページ: 368-375
  • DOI: 10.1111/jog.13826
  • 査読あり
• [雑誌論文] A survey of public attitudes towards third-party reproduction in Japan in 2014 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Naoko、Hirata Tetsuya、Izumi Gentaro、Nakazawa Akari、Fukuda Shinya、Neriishi Kazuaki、Arakawa Tomoko、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Irahara Minoru、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 10 ページ: 198499-198499
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0198499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of Nrf2 might reduce oxidative stress in human granulosa cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Akino Nana、Wada-Hiraike Osamu、Terao Hiromi、Honjoh Harunori、Isono Wataru、Fu Houju、Hirano Mana、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 470 ページ: 96
  • DOI: 10.1016/j.mce.2017.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【妊娠成立過程における最近のトピックス】胚接着、胚浸潤の分子機構に関する最新知見とその解明への展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福井大和、廣田泰
  • 雑誌名: Hormone Frontier In Gynecology 巻: 25 ページ: 53-58
• [学会発表] Key regulators in embryo implantation: Lessons from mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: 75th Korean Society for Reproductive Medicine Annual Meeting 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Progestin Therapy and Uterus-sparing Surgery for Adenomyosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: 2018 Taiwan Endometriosis Society Expert Meeting in Taipei
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathophysiology of Adenomyosis: Relationship to thrombophilia and uterine infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: 2018 Taiwan Endometriosis Society Expert Meeting in Taichung
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] STAT3: A Key Transcriptional Factor Not Only in Embryo Implantation but also in Endometrial Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting, Endometrium Satellite Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 子宮内膜による胚の接着・浸潤の調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第15回日本A-PART学術講演会 シンポジウム「胚の着床機構について考える」
  • 招待講演
• [学会発表] 胚接着・浸潤過程を調節する仕組み～黄体ホルモンを取り巻く役者たち～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第20回 横浜ART研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮内環境の適正化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第135回関東連合産科婦人科学会学術集会 生殖シンポジウム non-ART vs ART
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌疾患と不妊治療の基礎と臨床：内分泌疾患と女性不妊症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [図書] Uterine Fibroids and Adenomyosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 総ページ数: 173
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811071676
• [備考] 【プレスリリース】胚が子宮内膜に浸潤する着床のメカニズムを解明
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20180619.pdf