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ゲノム配列特異的アルキル化による転座型腎細胞癌に対する革新的新薬の創出

研究課題

研究課題/領域番号 18K19619
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
研究機関熊本大学

研究代表者

馬場 理也  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)

研究分担者 杉山 弘  京都大学, 理学研究科, 教授 (50183843)
上久保 靖彦  京都大学, 医学研究科, 特定教授 (60548527)
研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
キーワード転座腎細胞癌 / 融合転写因子 / TFE3 / 抗がん剤 / 創薬 / コンセンサス配列 / 転座型腎細胞癌
研究成果の概要

転座腎細胞癌は、染色体転座により生じた融合TFE3が異常な転写活性を持ち、ゲノムワイドに転写を攪乱する事により引き起こされる。本研究では、融合TFE3が認識する塩基配列を標的としてDNAのアルキル化を誘導し、遺伝子の転写をブロックする新規抗ガン剤の開発を行った。融合TFE3の標的となる遺伝子の発現抑制効果を指標に有望な薬剤候補分子を評価した。開発した薬剤候補分子は、G2/M期における細胞周期の停止から細胞老化を引き起こし、転座腎細胞癌細胞株に対し容量依存的に増殖抑制効果を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転写因子を標的とした創薬はこれまで困難を極めて来た。本研究では、がんの原因となる異常な融合TFE3転写因子自体では無く、融合TFE3が結合する塩基配列を標的とするというこれまでに無い戦略をとり、薬剤の開発に挑んだ。その結果融合TFE3の転写標的遺伝子の発現を抑え、融合TFE3を発現している腎細胞がんの増殖を用量依存的に抑制する有望な薬剤候補分子を得ることができた。今後、異常な転写をゲノムワイドにブロックする画期的ながん治療薬開発への展開が期待される。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 8件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 4件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] National Cancer Institute, NIH/University of Washington(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] National Cancer Institute, NIH(米国)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Cancer Science Institute of Singapore(シンガポール)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [雑誌論文] A FLCN-TFE3 Feedback Loop Prevents Excessive Glycogenesis and Phagocyte Activation by Regulating Lysosome Activity2020

    • 著者名/発表者名
      Mitsuhiro Endoh, Masaya Baba, Tamie Endoh, Akiyoshi Hirayama, Ayako Nakamura-Ishizu, Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Kunio Nagashima, Tomoyoshi Soga, Martin Lang , Laura S Schmidt , W Marston Linehan, Toshio Suda
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 30 号: 6 ページ: 1823-1834

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.01.042

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] FLCN Alteration Drives Metabolic Reprogramming Towards Nucleotide Synthesis and Cyst Formation in Salivary Gland2020

    • 著者名/発表者名
      Isono Y, Furuya M, Kuwahara T, Sano D, Suzuki K, Jikuya R, Mitome T, Otake S, Kawahara T, Ito Y, Muraoka K, Nakaigawa N, Kimura Y, Baba M, Nagahama K, Takahata H, Saito I, Schmidt LS, Linehan WM, Kodama T, Yao M, Oridate N, Hasumi H.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 522 号: 4 ページ: 931-938

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.11.184

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Dual functions of angiopoietin-like protein 2 signaling in tumor progression and anti-tumor immunity.2019

    • 著者名/発表者名
      Horiguchi H, Kadomatsu T, Kurahashi R, Hara C, Miyata K, Baba M, Osumi H, Terada K, Araki K, Takai T, Kamba T, Linehan WM, Moroishi T, Oike Y.
    • 雑誌名

      Genes Dev

      巻: 33 号: 23-24 ページ: 1641-1656

    • DOI

      10.1101/gad.329417.119

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Folliculin Interacting Protein 1 Maintains Metabolic Homeostasis during B Cell Development by Modulating AMPK, mTORC1, and TFE3.2019

    • 著者名/発表者名
      Ramirez JA, Iwata T, Park H, Tsang M, Kang J, Cui K, Kwong W, James RG, Baba M, Schmidt LS, Iritani BM.
    • 雑誌名

      J Immunol.

      巻: 203 号: 11 ページ: 2899-2908

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1900395

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] TFE3 Xp11.2 translocation renal cell carcinoma mouse model reveals novel therapeutic targets and identifies GPNMB as a diagnostic marker for human disease.2019

    • 著者名/発表者名
      Baba M, Furuya M, Motoshima T, Lang M, Funasaki S, Ma W, Sun HW, Hasumi H, Huang Y, Kato I, Kadomatsu T, Satou Y, Morris N, Karim BO, Ileva L, Kalen JD, Wilan Krisna LA, Hasumi Y, Sugiyama A, Kurahashi R, Nishimoto K, Oyama M, Nagashima Y, Kuroda N, Araki K, Eto M, Yao M, Kamba T, Suda T, Oike Y, Schmidt LS, Linehan WM
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Research

      巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1613-1626

    • DOI

      10.1158/1541-7786.mcr-18-1235

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] MiR-204-5p: a novel candidate urinary biomarker of Xp11.2 translocation renal cell carcinoma.2019

    • 著者名/発表者名
      Kurahashi R, Kadomatsu T, Baba M, Hara C, Itoh H, Miyata K, Endo M, Morinaga J, Terada K, Araki K, Eto M, Schmidt LS, Kamba T, Linehan WM, Oike Y.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1897-1908

    • DOI

      10.1111/cas.14026

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] RBM 10 ‐ TFE 3 Renal Cell Carcinoma Characterized by Paracentric Inversion with Consistent Closely Split Signals in Break‐apart Fluorescence in situ Hybridization: Study of Ten Cases and a Literature Review2019

    • 著者名/発表者名
      Kato Ikuma、Furuya Mitsuko、Baba Masaya、Kameda Yoichi、Yasuda Masanori、Nishimoto Koshiro、Oyama Masafumi、Yamasaki Toshinari、Ogawa Osamu、Niino Hitoshi、Nakaigawa Noboru、Yano Yuta、Sakamoto Kazumasa、Urata Yoji、Mikami Kazuya、Yamasaki Shigetaka、Tanaka Reiko、Takagi Toshio、Kondo Tsunenori、Nagashima Yoji
    • 雑誌名

      Histopathology

      巻: 印刷中 号: 2 ページ: 254-265

    • DOI

      10.1111/his.13866

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Editorial Comment to Annexin A1 expression is correlated with malignant potential of renal cell carcinoma.2019

    • 著者名/発表者名
      Baba M.
    • 雑誌名

      International Journal of Urology

      巻: 26 号: 2 ページ: 291-291

    • DOI

      10.1111/iju.13899

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Folliculin Regulates Osteoclastogenesis Through Metabolic Regulation2018

    • 著者名/発表者名
      3.Baba M, Endoh M, Ma W, Toyama H, Hirayama A, Nishikawa K, Takubo K, Hano H, Hasumi H, Umemoto T, Hashimoto M, Irie N, Esumi C, Kataoka M, Nakagata N, Soga T, Yao M, Kamba T, Minami T, Ishii M, and Suda T.
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research

      巻: 33 号: 10 ページ: 1785-1798

    • DOI

      10.1002/jbmr.3477

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of variants in chromatin remodeling genes2018

    • 著者名/発表者名
      Hasumi Hisashi、Furuya Mitsuko、Tatsuno Kenji、Aburatani Hiroyuki、Linehan W Marston、Yao Masahiro, et al.
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 印刷中 号: 15 ページ: 2712-2724

    • DOI

      10.1093/hmg/ddy181

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Splice-site mutation causing partial retention of intron in the FLCN gene in Birt- Hogg-Dube syndrome: a case report2018

    • 著者名/発表者名
      Furuya M, Kobayashi H, Baba M, Ito T, Tanaka R, Nakatani Y
    • 雑誌名

      BMC Medical Genomics

      巻: 42 号: 1 ページ: 42-42

    • DOI

      10.1186/s12920-018-0359-5

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] TFE3再構成腎細胞癌32例の臨床病理学的解析(Clinicopathological Analyses of 32 Cases of TFE3-rearranged Renal Cell Carcinomas)2019

    • 著者名/発表者名
      古屋 充子, 馬場 理也, 加藤 生真, 矢尾 正祐, 近藤 恒徳, 長嶋 洋治
    • 学会等名
      日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Xp11転座型腎細胞癌と診断された7例の免疫染色によるPD-L1及びPD-L2の発現解析2019

    • 著者名/発表者名
      上園 英太, 馬場 理也, 菰原 義弘, 黒田 直人, 元島 崇信, 神波 大己
    • 学会等名
      腎癌研究会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 腕内逆位(paracentric inversion)によって融合するRBM10-TFE3腎細胞癌10例の病態解析2019

    • 著者名/発表者名
      古屋 充子, 馬場 理也, 加藤 生真, 安田 政実, 西本 紘嗣郎, 小山 政史, 山崎 俊成, 小川 修, 中井川 昇, 蓮見 壽史, 坂本 和優, 三神 一哉, 高木 敏男, 近藤 恒徳, 矢尾 正祐, 長嶋 洋治
    • 学会等名
      腎癌研究会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Xp11.2転座腎細胞癌モデルマウスの解析による新規治療標的分子の同定2019

    • 著者名/発表者名
      馬場 理也, 元島 崇信, 馬 文娟, 蓮見 壽史, 佐藤 賢文, 古屋 充子, 長嶋 洋治, 矢尾 正祐, 尾池 雄一, Schmidt Laura S, Linehan W. Marston, 神波 大己
    • 学会等名
      日本泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Metabolic regulation by TFE3 in cell proliferation and differentiation2019

    • 著者名/発表者名
      Masaya Baba
    • 学会等名
      The 2nd KU-KAIST Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Molecular Characteristics of Renal Cell Carcinomas in Patients with Birt-Hogg-Dube Syndrome2018

    • 著者名/発表者名
      Mitsuko Furuya, Hasumi Hisashi, Ikuma Kato, Masaya Baba, Yoji Nagashima, Yasuhiro Iribe, Yukio Nakatani, Masahiro Yao
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Genetic, epidemiologic and clinicopathologic studies of Japanese patients with Birt-Hogg-Dube syndrome, 2018 update2018

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro Iribe, Masahiro Yao, Yoji Nagashima, Masaya Baba, Yukio Nakatani, Mitsuko Furuya
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Studies to uncover the molecular mechanism for cancer development in Xp11. 2 translocation renal cell carcinoma2018

    • 著者名/発表者名
      Masaya Baba, Wenjaun Ma, Takanobu Motoshima, Yorifumi Satou, Hisashi Hasumi, Tsuyoshi Kadomatsu, Mitsuko Furuya, Yoji Nagashima, Masahiro Yao, Masatoshi Eto, W Marston Linehan, Yuichi Oike, Tomomi Kamba
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] translocation renal cell carcinoma2018

    • 著者名/発表者名
      Ryoma Kurahashi, Tsuyoshi Kadomatsu, Masaya Baba, Chiaki Hara, Motoyoshi Endo, Yuichi Oike, Tomomi Kamba
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Clinicopathological Analyses of 17 Cases of Xp11Translocation Renal Cell Carcinomas2018

    • 著者名/発表者名
      Mitsuko Furuya, Masaya Baba, Ikuma Kato, Tsunenori Kondo, Yoji Nagashima, Takao Kamai, Toshinari Yamasaki, Osamu Ogawa, Koushiro Nishimoto, Masafumi Koyama, Tomomi Kamba, Takanobu Motoshima, Masatoshi Eto
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Regulation of hypoxia response pathway by chimeric TFE3s in Xp11. 2 translocation renal cell carcinoma2018

    • 著者名/発表者名
      Wenjuan Ma, Takanobu Motoshima, Yorifumi Satou, Hisashi Hasumi, Tsuyoshi Kadomatsu, Ryoma Kurahashi, Mitsuko Furuya, Masahiro Yao, Laura S Schmidt, W Marston Linehan, Yuichi Oike, Tomomi Kamba, Masaya Baba
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Characterization of chimeric TFE3 transcription factors found in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma2018

    • 著者名/発表者名
      Takanobu Motoshima, Yorifumi Satou, Paola Miyazato, Hisashi Hasumi, Ying Huang, Tsuyoshi Kadomatsu, Masahiro Yao, Yoji Nagashima, Mitsuko Furuya, Yuchi Oike, Laura S Schmidt, Tomomi Kamba, W Marston Linehan, Masaya Baba
    • 学会等名
      American Urological Association's 2018 Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Genetic regulation of RUNX2 induce apoptotic cell death through regulating the expression of SOX2 in CRPC-NE cells2018

    • 著者名/発表者名
      Yuki Noguchi, Natsuki Wariishi, Shiina Iwai, Gengo Kashiwazaki, Junichi Taniguchi, Toshikazu Bando, Masaya Baba, Souichi Adachi, Hiroshi Sugiyama, Yasuhiko Kamikubo
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting 2018
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of mutations in chromatin remodeling genes2018

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke Jikuya, Mitsuko Furuya, Masaya Baba, Hiroyuki Aburatani, Adam R Metwalli, Laura S Schmidt, W Marston Linehan, Masahiro Yao, Hisashi Hasumi
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting 2018
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Xp11.2転座型腎細胞癌で認めるキメラTFE3転写因子の機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      馬場理也、元島崇信、馬 文娟、蓮見壽史、黄 榮、佐藤賢文、宮里パオラ、長嶋洋治、古屋充子、矢尾正祐、神波大己
    • 学会等名
      第106回日本泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [備考] International Research Center for Medical Sciences

    • URL

      http://ircms.kumamoto-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書

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公開日: 2018-07-25   更新日: 2021-02-19  

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