非症候群性難聴の新規原因遺伝子PDZD7の変異頻度、臨床像、分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19626
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 松永 達雄 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 聴覚・平衡覚研究部, 部長 (90245580)
• 研究分担者: 奈良 清光 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 聴覚・平衡覚研究部, 研究員 (40260327) ; 務台 英樹 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), その他部局等, 研究員 (60415891)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 非症候群性難聴 / PDZD7 / 次世代シークエンサー / PDZドメイン / USH2複合体 / アッシャー症候群 / PDZD7遺伝子 / 分子病態

研究成果の概要

原因不明の先天性を含む15歳以下で発症の両側性の非症候群性難聴患者334家系336人を解析し、PDZD7 遺伝子変異をホモまたは複合ヘテロで持つ家系を6家系7例見つけた。過去に見つかった2家系4例を含め、全ての症例で発症が4歳以下であった。また、８割の症例で難聴の程度が中等度であった。見つかった5変異のうち、3つが病的または病的の可能性が高かった。見出した変異について機能的蛋白複合体形成能を測定するため、3xflagタグおよびGFPタグを付加したPDZD7およびWHRNの発現ベクターを構築した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、次世代シークエンサーの利用によって、一人の患者に多くの遺伝子変異が見つかっているが、エビデンスを基に変異の病的意義を明らかにすることは正しい病態の理解に重要である。今回我々はPDZD7という難聴遺伝子の変異の頻度・病的意義、さらには、典型的な症状、今後の進行の可能性を明らかにした。遺伝情報は、今のところ一生変えることのできない器質であり、患者本人だけでなく家族にも影響する。精度の高い情報により、難聴の原因を特定し、その病態を明らかにすることは、今後の病態の変化を予測し、それに対して医学的に備える一助となる。また、将来の治療法の開発に役立つとともに、難聴者と社会の相互理解にも役立つ。

研究成果

• [雑誌論文] ClinGen Expert Clinical Validity Curation of 164 Hearing Loss Gene-Disease Pairs (2019)
  • 著者名/発表者名: DiStefano MT, Hemphill SE, Oza AM., Siegert RK., Grant AR., Hughes MY., Cushman BJ., Azaiez H, Booth KT., Chapin A, Duzkale H, Matsunaga T, Shen J, Zhang W, Kenna M, Schimmenti LA., Tekin M, Rehm HL., Abou Tayoun AN., Amr SS* on behalf of the ClinGen Hearing Loss Clinical Domain Working Group
  • 雑誌名: Genet Med 巻: - 号: 10 ページ: 2239-2247
  • DOI: 10.1038/s41436-019-0487-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 「第119回日本耳鼻咽喉科学会総会シンポジウム」難聴のゲノム医療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松永達雄
  • 雑誌名: 日本耳鼻咽喉科学会会報 巻: 122 ページ: 16-21
• [雑誌論文] Expert specification of the ACMG/AMP variant interpretation guidelines for genetic hearing loss (2018)
  • 著者名/発表者名: Oza AM, et al.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 39 号: 11 ページ: 1593-1613
  • DOI: 10.1002/humu.23630
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 先天性難聴児のゲノム診療の意義と動向 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松永達雄
  • 雑誌名: 公衆衛生 巻: 82 ページ: 468-473
• [雑誌論文] 遺伝学的診療の進め方 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松永達雄
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科・頭頸部外科 巻: 90 ページ: 598-604
• [雑誌論文] 臨床像起点の遺伝性難聴診療の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松永達雄
  • 雑誌名: Otol Jpn 巻: 28 ページ: 65-69
  • NAID: 130007606463
• [雑誌論文] ゲノム医療(遺伝子医療)の今 希少疾患・難病の遺伝カウンセリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 松永達雄
  • 雑誌名: 保健の科学 巻: 60 ページ: 677-681
• [学会発表] Identification of novel candidate deafness genes by whole exome sequencing in patients with hearing loss. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Nara K, Inoue S, Yamamoto N, Minami S, Kaga K, Mutai H
  • 学会等名: Corlas Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 難聴のゲノム医療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松永達雄
  • 学会等名: 第119回日本耳鼻咽喉科学会 シンポジウム（2）ゲノム医療新時代：耳鼻咽喉科臨床への応用.
• [図書] 遺伝性難聴の診断の進歩 In：山岨達也 編集．医学のあゆみBOOKS 耳鼻咽喉科診療の進歩 40のエッセンス (2018)
  • 著者名/発表者名: 松永達雄
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 9784263206799