脂肪酸が誘導する膵臓β細胞増殖の新規メカニズムの解明と糖尿病治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K19724
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分59:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: オレイン酸 / リノール酸 / 脂肪毒性 / 糖尿病 / ベータ細胞 / 細胞増殖 / 脂肪酸

研究成果の概要

膵β細胞の増殖機序を解明することは，2型糖尿病の予防および治療を考える上で重要である。本研究では、膵臓β細胞の増殖を促進する脂肪酸を特定するとともに、その作用機序を分子レベルで解明することを目的とした。マウスの膵臓からランゲルハンス島を単離し、炭素鎖長および不飽和度の異なる様々な脂肪酸を添加した培地で培養し、β細胞の増殖能の評価を行った。その結果、オレイン酸とリノール酸に膵β細胞増殖促進効果があることを見出した。また、これらの脂肪酸の効果は細胞内に取り込まれて活性化されることが必要であること、細胞増殖に重要なシグナル伝達分子Xが関与することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生体における脂肪酸の長期的な投与は膵臓β細胞の増殖を引き起こす一方、場合によっては脂肪毒性を引き起こす可能性があるが「脂肪酸により制御されるβ細胞増殖経路」を選択的にコントロールできれば、脂肪毒性を引き起こすことなく膵臓β細胞量を増加させることが可能となる。本研究の成果は、糖尿病の新しい発症機序の解明や新規糖尿病治療薬の開発に役立つだけではなく、機能性食品の開発、iPS細胞等を利用した再生医療における膵β細胞の効率的な作製への応用も期待される。

研究成果

• [雑誌論文] CREBH Improves Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Metabolic Disturbances by FGF21-Dependent and FGF21-Independent Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh Aoi、Han Song-iee、Araki Masaya、Nakagawa Yoshimi、Ohno Hiroshi、Mizunoe Yuhei、Kumagai Kae、Murayama Yuki、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Sekiya Motohiro、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 3 ページ: 100930-100930
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100930
  • NAID: 120006891020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional co-repressor CtBP2 orchestrates epithelial-mesenchymal transition through a novel transcriptional holocomplex with OCT1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ma Yang、Sekiya Motohiro、Kainoh Kenta、Matsuda Takaaki、Iwasaki Hitoshi、Osaki Yoshinori、Sugano Yoko、Suzuki Hiroaki、Takeuchi Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 号: 2 ページ: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl‐Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T、Kuba M、Koyasu S、Yamamoto Y、Motomura K、Arulmozhiraja S、Ohno H、Sharma R、Shimura T、Okajima Y、Han SI、Aita Y、Mizunoe Y、Osaki Y、Iwasaki H、Yatoh S、Suzuki H、Sone H、Takeuchi Y、Yahagi N、Miyamoto T、Sekiya M、Nakagawa Y、Ema M、Takahashi S、Tokiwa H、Shimano H
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 71 号: 5 ページ: 1609-1625
  • DOI: 10.1002/hep.30953
  • NAID: 120007132717
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 脂肪酸による膵β細胞増殖作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本村香織、松坂賢
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 46(1) ページ: 64-66
• [雑誌論文] ROCK 1 as a new player in the regulation of hepatic lipogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Takafumi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 5 ページ: 1165-1167
  • DOI: 10.1111/jdi.13051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma Rahu, Takafumi Miyamoto, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5169-5169
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41631-1
  • NAID: 120007133465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elovl6 regulates mechanical damage-induced keratinocyte death and skin inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Matsuzaka T, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shimano H, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 9(12) 号: 12 ページ: 1181-1181
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1226-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing SREBP-1a in Male ob/ob Mice Exhibit Lipodystrophy and Exacerbate Insulin Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 159(6) 号: 6 ページ: 2308-2323
  • DOI: 10.1210/en.2017-03179
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Saturated Fatty Acids Undergo Intracellular Crystallization and Activate the NLRP3 Inflammasome in MacrophagesHighlights (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasawa Tadayoshi、Kawashima Akira、Usui-Kawanishi Fumitake、Watanabe Sachiko、Kimura Hiroaki、Kamata Ryo、Shirasuna Koumei、Koyama Yutaro、Sato-Tomita Ayana、Matsuzaka Takashi、Tomoda Hiroshi、Park Sam-Yong、Shibayama Naoya、Shimano Hitoshi、Kasahara Tadashi、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 号: 4 ページ: 744-756
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.310581
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 膵β細胞の増殖を誘導する脂肪酸の探索とその分子機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本村香織、松坂賢、大野博、宮本崇史、関谷元博、中川嘉、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂肪酸の質の制御と組織内蓄積脂肪 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第40回日本臨床栄養学会総会・第39回日本臨床栄養協会総会 第16回大連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸の質的変化による脂質代謝、エネルギー代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [備考] 筑波大学内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 松坂研究室
  • URL: http://matsuzakalab-tsukuba.org/