セリンによるミトコンドリア制御を基軸とした細胞内代謝ネットワークの機能的意義解明

• 研究課題/領域番号: 18K19748
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分59:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 古屋 茂樹 九州大学, 農学研究院, 教授 (00222274)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: セリン / 小児疾患 / Neu-Laxova症候群 / ミトコンドリア / エネルギー代謝 / アミノ酸代謝疾患 / 遺伝性代謝疾患 / PHGDH / インスリン/IGF / 遺伝性アミノ酸合成不全 / 電子伝達系 / 細胞死 / アミノ酸合成不全 / 神経変性

研究成果の概要

本研究課題では、セリンの合成不全がもたらす細胞死の上流機構について、ミトコンドリア機能変化と細胞内代謝、特にエネルギー代謝の変調を基軸に分子機序を解明し、セリンに係る新奇な代謝生理機能の解明を目的とした。その成果として、セリン合成酵素Phgdhを欠損した線維芽細胞において、セリン制限によりミトコンドリア膜電位の低下および量的減少が起こり、同時にエネルギー産生関連代謝物の広範囲かつ顕著な量的変化に至ること、さらに糖代謝関連細胞内シグナル伝達異常に陥ることを見いだした。今回得られた成果より、セリン合成系が細胞内エネルギー代謝におけるハブとして根源的かつ必須の生理的機能を持つことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の遂行により、細胞内でのセリン合成が、外部環境に影響を受けずにミトコンドリア機能を維持し、エネルギー代謝の恒常性を保つ代謝的ハブとしての不可欠な代謝生理機能を持つことを明らかにした。近年肝機能異常、アルツハイマー病や網膜変性疾患等の多様な疾患とセリンの減少や合成能低下との相関が指摘されている。今回細胞レベルで見いだしたセリン欠乏により惹起される各階層（分子、細胞内小器官、細胞形態）での変化について、相互関係と機序の詳細を今後明らかにすることで、多様な疾患とセリン合成不全の病態生理学的な連関が分子レベルで理解可能となり、それらの疾患予防や治療法の開発に資する知見の拡充が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Sydney/Save Sight Institute(オーストラリア)
• [国際共同研究] Universite Paris-Saclay/CEA/CNRS(フランス)
• [雑誌論文] D-3-Phosphoglycerate dehydrogenase from the silkworm Bombyx mori: Identification, functional characterization, and expression. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Mohri S, Furuya S.
  • 雑誌名: Arch. Insect Biochem. Physiol 巻: 106 号: 1
  • DOI: 10.1002/arch.21751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of selectively knocking down key metabolic genes in Muller glia on photoreceptor health. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shen W, Lee S-R, Mathai AE, Zhang R, Du J, Yam MX, Pye V, Barnett NL, Rayner CL, Zhu L, Hurley JB, Seth P, Hirabayashi Y, Furuya S, Gillies MC
  • 雑誌名: Glia 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1966-1986
  • DOI: 10.1002/glia.24005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of Chac1 and other Atf4-target genes induced by extracellular L-serine depletion is negated with glycine consumption in Hepa1-6 hepatocarcinoma cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamano M, Tomonaga S, Osaki Y, Oda H, Kato H, Furuya S
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 号: 10 ページ: 3018-3018
  • DOI: 10.3390/nu12103018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impairment of Glycolysis-Derived L-Serine Production in Astrocytes Contributes to Cognitive Deficits in Alzheimer's Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Le Douce J, Maugard M, Veran J, Matos M, Jego P, Vigneron PA, Faivre E, Toussay X, Vandenberghe M, Balbastre Y, Piquet J, Guiot E, Tran NT, Taverna M, Marinesco S, Koyanagi A, Furuya S, Panatier A, Bonvento G, et al.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 31 号: 3 ページ: 503-517
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.02.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Silk sericin intake leads to increases in L-serine and L-tyrosine levels in the mouse brain and the simultaneous facilitation of brain noradrenergic turnover (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawano Y, Yating H, Sasaki M, Furuya S
  • 雑誌名: Biosci. Biotech. Biochem. 巻: 84 号: 2 ページ: 372-379
  • DOI: 10.1080/09168451.2019.1676693
  • 査読あり
• [学会発表] 可欠アミノ酸 L-セリンの生理機能をヒト遺伝性合成不全疾患と KO マウスモデルから捉え直す. (2020)
  • 著者名/発表者名: 古屋 茂樹
  • 学会等名: 第27回 日本時間生物学会学術大会シンポジウム4：『体と脳の機能的連関の多面的理解と時間生物学』
  • 招待講演
• [学会発表] Phgdh欠損によるセリン欠乏は線維芽細胞において細胞形態およびミトコンドリアの変化を誘発する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 大崎 友輔、松本 悠、松尾 優樹、濱野 桃子、佐矢野 智子、古屋 茂樹
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第14回学術大会（オンライン開催）
• [学会発表] Phgdh 欠損によるセリン欠乏は線維芽細胞の insulin/IGF シグナル経路を減弱させる. (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本 悠、大﨑 友輔、松尾 優樹、濱野 桃子、佐矢野 智子、古屋 茂樹
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第14回学術大会（オンライン開催）
• [学会発表] Phgdh 遺伝子欠損によるセリン欠乏はマウス線維芽細胞において細胞形態と細胞内小器官の変化を誘発する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 大崎 友輔、松本 悠、松尾 優樹、原口 祐里奈、濱野 桃子、佐矢野 智子、古屋 茂樹
  • 学会等名: 2020年度日本フードファクター学会・日本農芸化学会西日本支部合同大会
• [学会発表] 脳特異的セリン合成不全マウスにおいて惹起される神経伝達Caシグナル関連分子の発現変化. (2020)
  • 著者名/発表者名: 内海 真、濱野 桃子、江崎 加代子、立川 正憲、古屋茂樹
  • 学会等名: 2020年度日本フードファクター学会・日本農芸化学会西日本支部合同大会
• [学会発表] セリン欠乏による insulin/IGF シグナル伝達減弱の分子機序. (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本 悠、大崎 友輔、松尾 優樹、古屋 茂樹
  • 学会等名: 020年度日本フードファクター学会・日本農芸化学会西日本支部合同大会
• [学会発表] 細胞外セリン欠乏に応答した肝がん細胞株のアミノ酸代謝及び遺伝子発現制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 濱野 桃子，友永 省三，小田 裕昭，加藤 久典，古屋 茂樹
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会
• [学会発表] 脳特異的セリン合成不全マウスにおいて惹起されるCaシグナル関連分子の脳内発現変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内海 真，濱野 桃子，古屋 茂樹
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会
• [学会発表] セリシン経口投与によるマウス脳内における神経伝達物質代謝への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 胡 雅テイ, 河野 唯, 佐々木 真宏, 古屋 茂樹
  • 学会等名: 第73回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] セリン欠乏により惹起されるアポトーシス経路の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大崎 友輔，松尾 優樹，原口 祐里奈，濱野 桃子，佐矢野 智子，古屋 茂樹
  • 学会等名: 第 56 回化学関連支部合同九州大会
• [学会発表] マウス線維芽細胞においてPhgdh遺伝子欠損によるセリン欠乏はアポトーシス経路を活性化する (2019)
  • 著者名/発表者名: 大崎 友輔，松尾 優樹，原口 祐里奈，濱野 桃子，佐矢野 智子，古屋 茂樹
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2019 年度 西日本・中四国支部合同大会
• [学会発表] セリン欠乏によるPhgdh KOマウス線維芽細胞でのミトコンドリア機能異常の誘発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松尾 優樹，原口 祐里奈，濱野 桃子，尾上 詩織，片倉 喜範，古屋 茂樹
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] Gene Expression Signature of Genetic Phgdh Deletion and Its Role in Pathobiology of L-Serine Deficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: 古屋 茂樹
  • 学会等名: APNNO (Asia-Pacific Nutrigenomics & Nutrigenetics Organisation) 2018 Biennial Conferenc
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phgdh遺伝子変異に起因するセリン欠乏はマウス線維芽細胞においてミトコンドリア機能異常を誘発する (2018)
  • 著者名/発表者名: 松尾 優樹，原口 祐里奈，濱野 桃子，古屋 茂樹
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第12回学術大会
• [学会発表] 脳内セリン充足度の低下が脳高次機能障害を惹起する分子機序のプロテオーム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野 桃子，佐藤 和貴，河野 唯，名井 典乃子，原口 祐里奈，立川 正憲，古屋 茂樹
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第12回学術大会
• [学会発表] Phgdh遺伝子変異に起因するセリン欠乏は線維芽細胞においてミトコンドリア機能異常を惹起する (2018)
  • 著者名/発表者名: 松尾 優樹，原口 祐里奈，古屋 茂樹
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2018 年度西日本支部大会
• [学会発表] L-Serine: The resurrection of an almost forgotten dispensable amino acid (2018)
  • 著者名/発表者名: 古屋 茂樹
  • 学会等名: ISTRY2018（The 15th International Society for Tryptophan Research Conference）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト遺伝性合成不全疾患とKOマウスから捉え直すセリン合成の必須性と高次生体機能制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古屋 茂樹
  • 学会等名: 第42回 蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] セリン欠乏によるInsulin/IGFシグナル減弱の分子機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野 唯，阿比留 舞子，濱野 桃子，佐矢野 智子，古屋 茂樹
  • 学会等名: 第42回 蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
• [学会発表] 細胞内セリン欠乏は酸化ストレスを介して複数のストレス応答経路を活性化する (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野 桃子，原口 祐里奈，古屋 茂樹
  • 学会等名: 第42回 蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
• [学会発表] セリン制限によるPhgdhノックアウトMEFでのミトコンドリア機能異常の誘発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松尾 優樹，原口 祐里奈，古屋 茂樹
  • 学会等名: 第55回化学関連支部合同九州大会
• [学会発表] セリン欠乏によるInsulin/IGFシグナル伝達減弱の分子機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野 唯，阿比留 舞子，濱野 桃子，佐矢野 智子，古屋 茂樹
  • 学会等名: 第55回化学関連支部合同九州大会
• [備考] Save Sight Institute: Macular research
  • URL: https://www.sydney.edu.au/save-sight-institute/our-research/macular-research/laboratory-research-unit.html