RNAアプタマーにより細胞種特異的翻訳活性化機能を付与したmRNA医薬品の開発

• 研究課題/領域番号: 18K19901
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分90:人間医工学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: Cabral Horacio 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (10533911)
• 研究分担者: 内田 智士 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任助教 (20710726)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: mRNA / aptamer / polymer / theophyline / triggered translation / theophylline / protein translatiokn / hybridization / polymeric nanocarrier / アプタマー / ナノメディシン

研究成果の概要

我々は、mRNA-アプタマーハイブリッドを開発した。アプタマーは、mRNAにハイブリダイズでき、かつテオフィリンとも結合できるよう設計した。PEG-テオフィリンコンジュゲート(PEG-t)は、ハイブリッドと混合すると、それを覆い、径約50 nmの電気的に中性なナノ粒子を形成した。一方、ハイブリッド自体は負に帯電していたことから、ハイブリッドがPEGで被覆されたことが確認された。ハイブリッドは、無細胞翻訳系において、タンパク質翻訳活性を示したが、その活性はPEG-t被覆により抑制された。そこに、テオフィリンを添加すると、タンパク質翻訳活性が回復した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

We demonstrated the potential of our approach for developing systems triggering protein translation after sensing specific molecules. Our findings will foster novel mRNA systems triggering protein expression based on pathological signals. Further studies with aptamers for cancer markers are ongoing.

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced MRI‐Guided Gadolinium (III) Neutron Capture Therapy by Polymeric Nanocarriers Promoting Tumor Accumulation and Intracellular Delivery (2020)
  • 著者名/発表者名: Qin Changyuan、Hou Xuan、Khan Thahomina、Nitta Nobuhiro、Yanagawa Masashi、Sakurai Yuriko、Suzuki Minoru、Masunaga Shin‐Ichiro、Tanaka Hiroki、Sakurai Yoshinori、Takahashi Hiroyuki、Aoki Ichio、Yanagie Hironobu、Cabral Horacio
  • 雑誌名: ChemNanoMat 巻: 6 号: 3 ページ: 412-419
  • DOI: 10.1002/cnma.201900730
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nanomedicines blocking adaptive signals in cancer cells overcome tumor TKI resistance. (2020)
  • 著者名/発表者名: H. Kinoh, H. Shibasaki, X. Liu, T. Yamasoba, H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 321 ページ: 132-144
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.02.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polymeric Micelles Loading Proteins through Concurrent Ion Complexation and pH‐Cleavable Covalent Bonding for In Vivo Delivery (2019)
  • 著者名/発表者名: Tao Anqi、Huang George Lo、Igarashi Kazunori、Hong Taehun、Liao Suiyang、Stellacci Francesco、Matsumoto Yu、Yamasoba Tatsuya、Kataoka Kazunori、Cabral Horacio
  • 雑誌名: Macromolecular Bioscience 巻: 20 号: 1 ページ: 1900161-1900161
  • DOI: 10.1002/mabi.201900161
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Single-stranded DNA-packaged polyplex micelle as adeno-associated-virus-inspired compact vector to systemically target stroma-rich pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. A. Tockary, W. Foo, A. Dirisala, Q. Chen, S. Uchida, S. Osawa, Y. Mochida, X. Liu, H. Kinoh, H. Cabral, K. Osada, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 13 号: 11 ページ: 12732-12742
  • DOI: 10.1021/acsnano.9b04676
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] One-Pot Synthesis of PEG-Poly(amino acid) Block Copolymers Assembling Polymeric Micelles with PEG-Detachable Functionality (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Takuya、Igarashi Kazunori、Matsumoto Yu、Cabral Horacio
  • 雑誌名: ACS Biomaterials Science & Engineering 巻: - 号: 11 ページ: 5727-5733
  • DOI: 10.1021/acsbiomaterials.8b01549
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bundling mRNA strands to prepare nano-assemblies with enhanced stability towards RNase for in vivo delivery. (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Yoshinaga, E. Cho, K. Koji, Y. Mochida, M. Naito, K. Osada, K. Kataoka, H. Cabral, S. Uchida
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 58 号: 33 ページ: 11360-11363
  • DOI: 10.1002/anie.201905203
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dexamethasone Increases Cisplatin-Loaded Nanocarrier Delivery and Efficacy in Metastatic Breast Cancer by Normalizing the Tumor Microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Martin JD, Panagi M, Wang C, Khan TT, Martin MR, Voutouri C, Toh K, Papageorgis P, Mpekris F, Polydorou C, Ishii G, Takahashi S, Gotohda N, Suzuki T, Wilhelm ME, Melo VA, Quader S, Norimatsu J, Lanning RM, Kojima M, Stuber MD, Stylianopoulos T, Kataoka K, Cabral H.
  • 雑誌名: ACS Nano. 巻: 13 号: 6 ページ: 6396-6408
  • DOI: 10.1021/acsnano.8b07865
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PEG-OligoRNA Hybridization of mRNA for Developing Sterically Stable Lipid Nanoparticles toward In Vivo Administration (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurimoto Shota、Yoshinaga Naoto、Igarashi Kazunori、Matsumoto Yu、Cabral Horacio、Uchida Satoshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 7 ページ: 1303-1303
  • DOI: 10.3390/molecules24071303
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induced packaging of mRNA into polyplex micelles by regulated hybridization with a small number of cholesteryl RNA oligonucleotides directed enhanced in vivo transfection. (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Yoshinaga, S. Uchida, M. Naito, K. Osada, H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 197 ページ: 255-267
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.01.023
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Development of polymeric micelles with 5-Boronopicolinic acid ligand to target sialylated epitopes in intratumoral microenvironment" (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Khan, K. Igarashi, A. Matsumoto, H. Cabral, K. Kataoka
  • 学会等名: 32nd International Microprocesses and Nanotechnology Conference (MNC 2019)\
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanistic analyses of polymer/lipid-based gene transfection processes through membrane integrity assay using proton sensing transistor (2019)
  • 著者名/発表者名: E. Boonstra, H. Hatano, T. Goda, S. Uchida, H. Cabral, Y. Miyahara
  • 学会等名: 4th International Symposium on Biomedical Engineering, ISBE 2019
  • 国際学会
• [学会発表] nteraction analysis between target membrane proteins and ligand molecules attached to the polymeric micelle with different molecular weight of hydrophilic shell (2019)
  • 著者名/発表者名: N.Nakamura, Y. Anraku, S. Fukushima, K. Tou, H. Cabral, K. Kataoka
  • 学会等名: 41st Annual Meeting of the Japanese Society for Biomaterials
  • 国際学会
• [学会発表] Development of novel flexible block catiomers for forming stable polyion complex micelles with mRNA directed to in vivo applications (2019)
  • 著者名/発表者名: W. Yang, T. Miyazaki, S. Uchida, H. Cabral
  • 学会等名: 2nd G'L'owing Polymer Symposium in Kanto
• [学会発表] Development of pH-sensitive polymeric micelles effectively utilizing polymer freeze drying by liquid nitrogen (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Tachihara, Y. Nakagawa, Y. Anraku, K. Kataoka, H. Cabral
  • 学会等名: 10th Research Meeting of Cryogenic Research Center
• [学会発表] 薬剤送達システムへの応用を指向したホストゲスト相互作用による高分子－環状薬剤複合体の構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Tachihara, Y. Nakagawa, Y. Anraku, K. Kataoka, H. Cabral
  • 学会等名: Future Trend in Polymer Science 2018,
• [学会発表] Development of pH-Sensitive Polymeric Micelles for Targeted Delivery of the Macrocycle Valinomycin via Host Guest Interaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Tachihara, Y. Nakagawa, Y. Anraku, K. Kataoka, H. Cabral
  • 学会等名: 68th SPSJ Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Macrocyclic Drug-Loaded pH-Sensitive Polymeric Micelles by Using Host Guest Interaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Tachihara, Y. Nakagawa, Y. Anraku, K. Kataoka, H. Cabral
  • 学会等名: TEJIN MIRAI FORUM 2020
• [学会発表] Supramolecular Nanomedicines for Targeting Intractable Tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Horacio Cabral
  • 学会等名: The University of Tokyo - Karolinska Institute Workshop 2019
  • 招待講演
• [学会発表] Development of mRNA-loaded nanocarriers based on flexible block ionomers with enhanced affinity for mRNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Horacio Cabral
  • 学会等名: 13th France-Japan DDS Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 少数のコレステロール修飾RNAオリゴマーにより誘起されるmRNA内包高分子ミセルの構造安定化およびマウス肺局所投与への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉永直人、内田智士、長田健介、位髙啓史、H. Cabral、片岡一則
  • 学会等名: 第35回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] コレステロール基修飾短鎖RNAオリゴマーを用いたmRNA内包高分子ミセルの安定化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉永直人,内田智士、Cabral Horacio、長田健介、片岡一則
  • 学会等名: 第67回高分子年次大会
• [学会発表] Design of polyplex micelles with phenylboronate ester cross-linking in the core exerting promoted gene transfection through responsivity to intracellular pH and ATP concentration (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Yoshinaga, M. Naito, S. Uchida, H. Cabral, K. Osada, K. Kataoka
  • 学会等名: 256th ACS National Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] グアニジノ基修飾によるmRNA搭載ポリイオンコンプレックスの機能向上 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀真緒, 吉永直人、内田智士、H. Cabral、片岡一則
  • 学会等名: 第67回高分子年次大会
• [学会発表] Engineering Tumor Microenvironment Toward Enhanced Drug Delivery (2018)
  • 著者名/発表者名: Horacio Cabral
  • 学会等名: NanoThailand 2018
  • 招待講演
• [学会発表] Real-Time Assessment of Extracellular Vesicles by Intravital Microscopy Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Horacio Cabral
  • 学会等名: 10th IFAC Symposium on Biological and Medical Systems
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical Challenges towards Next Generation Polymer Therapeutics (2018)
  • 著者名/発表者名: Horacio Cabral
  • 学会等名: Controlled Release Society (CRS) Annual Meeting & Exposition 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Principles of Probe Design for Molecular Imagers (2018)
  • 著者名/発表者名: Horacio Cabral
  • 学会等名: Joint Annual Meeting ISMRM-ESMRMB 2018（
  • 国際学会 / 招待講演