新規癌遺伝子５ＭＰ１によるｎｏｎ－ＡＵＧ翻訳制御の生物学的役割に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18K19963
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(帰国発展研究)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 桂 広島大学, 統合生命科学研究科(先), 特任教授 (80838962)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 61,750千円 (直接経費: 47,500千円、間接経費: 14,250千円)
• キーワード: 翻訳制御 / non-AUG開始コドン / ゲノム翻訳マップ / 翻訳制御タンパク質５M P / ネオアンチゲン / 癌免疫 / 翻訳リコーディング / アデノ随伴ウィルス / 翻訳メカニズム / 反復配列依存性non-AUG(RAN)翻訳 / 癌遺伝子 / 翻訳制御タンパク質5MP

研究実績の概要

課題１の5MPによる翻訳制御のゲノムワイドな効果を明らかにするため、ヒトのゲノムワイドなnonAUG開始コドンのリスト化を行なった。高頻度開始コンセンサスであるGCCGCC配列を－４から－９位に持つnonAUG開始位置と、この６塩基のうち１塩基置換を許容したものをおおよそ４００リストした。Trips-vizサイト(https://trips.ucc.ie/homo_sapiens/Gencode_v25/)ではこれまでに生成したほぼ全てのribo-seqデータを蓄積しており、これによってリストされた開始コドンからの翻訳開始頻度を検証した。現在もこの検証作業は進行中だが、これまでに検証したリストのうちほぼ３分の１で同定された開始位置からの翻訳を確認することができた。残りは上流のAUG開始コドンからの読み枠によってその位置からの翻訳が阻害されている場合がほとんどであった。同定されたnonAUG開始コドンはシャペロンや癌源性転写因子など、がん細胞の増殖を促進する遺伝子の上流にあって、それらの遺伝子の発現を普段は抑制している。5MP1をはじめとする翻訳制御性がん遺伝子の発現によってnonAUG翻訳開始が抑制されると、これらの遺伝子の発現が脱抑制され癌が進行するというモデルが強く示唆された。

これらの知見から、課題２のネオアンチゲンの生成機構についても、nonAUG開始コドンの下流にあって普段は抑制されているAUG開始上流読み取り枠に注目すれば良いことが明らかになった。このような読み取り枠にコードされるタンパク質は正常細胞には存在しないが、5MP1が発現すると脱抑制されて生成されるため、非自己の異常タンパク質として癌免疫の対象になる。次はこれらのタンパク質がMHC1によって抗原として提示されやすいかを分子動態解析によって明らかにしたい。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

コロナ禍で遅れていたribosome profiling法の導入を昨年度ようやく実現し、今年度は新たに研究員を雇用して集中的に研究を推進した。

今後の研究の推進方策

研究を進める中、一般にゲノム転写物はAUGにより始まるコード領域がマップされているだけで、その上流にあるnonAUG開始コドンはそのほぼ全てが未同定であるという事実に直面した。この問題点を克服するため、まずヒトゲノムで「実際に」翻訳されている全てのnonAUG開始コドンをリストすることから始めなくてはならなくなった。現状では今回報告した手法が唯一の効率的な方法なので、残った研究資金と時間の全てを注入してこのリソースを完成し、5MP1による癌翻訳制御の全体像を提示したい。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学/カンザス州立大学/コーネル大学(米国)
• [国際共同研究] University College Cork(アイルランド)
• [国際共同研究] Kansas State University/NIDCR, NIH/Cornell University(米国)
• [国際共同研究] University College Cork(アイルランド)
• [国際共同研究] Kansas State University/University of Michigan/Cornell University(米国)
• [国際共同研究] University College Cork(アイルランド)
• [国際共同研究] コーネル大学医学部/NIAID, National Institutes of Health/ミシガン大学医学部(米国)
• [国際共同研究] University College Cork(アイルランド)
• [雑誌論文] Between Order and Chaos: Understanding the Mechanism and Pathology of RAN Translation (2023)
  • 著者名/発表者名: Charles Jourdan Reyes, Katsura Asano
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 46 号: 2 ページ: 139-146
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00448
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2023-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repeat-Associated Non-AUG Translation of AGAGGG Repeats that Cause X-Linked Dystonia-Parkinsonism (2022)
  • 著者名/発表者名: Charles Jourdan Reyes, Katsura Asano, Peter K. Todd, Christine Klein, Aleksandar Rakovic
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 37 号: 11 ページ: 2284-2289
  • DOI: 10.1002/mds.29183
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translational recoding by chemical modification of non-AUG start codon ribonucleotide bases (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Fujita, Takeru Kameda, Chingakham Ranjit Singh, Whitney Pepper, Ariana Cecil, Madelyn Hilgers, Mackenzie Thornton, Izumi Asano, Carter Moravek, Yuichi Togashi, Hirohide Saito, Katsura Asano
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 14
  • DOI: 10.1126/sciadv.abm8501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human oncoprotein 5MP suppresses general and repeat-associated non-AUG translation via eIF3 by a common mechanism (2021)
  • 著者名/発表者名: 49.Chingakham Ranjit Singh, Marry Rebecca Glineburg, Chelsea Moore, Naoki Tani, Rahul Jaiswal, Ye Zou, Eric Aube, Sarah Gillaspie, Mackenzie Thornton, Ariana Cecil, Madelyn Hilgers, Azuma Takasu, Izumi Asano, Masayo Asano, Carlos R. Escalante, Akira Nakamura, Peter K. Todd, and Katsura Asano
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 2 ページ: 103976-103976
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109376
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Origin of translational control by eIF2α phosphorylation : insights from genome-wide translational profiling studies in fission yeast (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsura Asano
  • 雑誌名: Current Genetics 巻: 67 号: 3 ページ: 359-368
  • DOI: 10.1007/s00294-020-01149-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] eIF3 mediates translational heat shock response through the RNA binding g subunit. (2023)
  • 著者名/発表者名: A. Oguro, B. Rider, J. Wan, K. Ochsner, H. Casey, G. Sakai, Y. Mao, S. Gillaspie, E. Aube, L. Tang, H. Yamada, N. Bardiya, J. Morris, M. Thornton, A. Takasu, W. Pepper, A. Cecil, M. Asano, E. Obayashi, C. Singh, H. Kato, S.-B. Qian, K. Asano.
  • 学会等名: 11th International Fission Yeast Meeting
  • 国際学会
• [備考] K-State biologists find new therapeutic target....
  • URL: https://www.k-state.edu/today/announcement/?id=75929