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がん細胞の放射線抵抗性と浸潤を制御する新規遺伝子の作用機序と機能の解析

研究課題

研究課題/領域番号 18KK0241
研究種目

国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

配分区分基金
審査区分 中区分52:内科学一般およびその関連分野
研究機関京都大学

研究代表者

原田 浩  京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80362531)

研究分担者 小林 稔  京都大学, 生命科学研究科, 特定助教 (40644894)
子安 翔  京都大学, 医学研究科, 助教 (80781913)
研究期間 (年度) 2018-10-09 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
2020年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2019年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワードがん / 低酸素 / 浸潤・転移関連遺伝子 / 治療抵抗性 / がん抑制遺伝子 / HIF-1 / p53 / 浸潤 / Sima / 放射線
研究成果の概要

低酸素誘導性因子HIF-1は、がん細胞の治療抵抗性と悪性形質を誘導する機能を持つ。申請者は海外研究協力者との予備研究を通じて、HIF-1を活性化する新規遺伝子を同定し、がん抑制遺伝子p53の機能不全を引き金に、HIF-1を活性化する活性を持ち、がん細胞の悪性形質(特に浸潤能)を誘導する可能性を見出した。また臨床検体を対象にした研究で、HPF4の腫瘍内発現量と患者の生命予後不良が相関することを見出している。この様な背景の下、当該新規遺伝子の作用機序の解明、治療標的とする妥当性の検証、及びその活性を阻害する手法の確立を目指し、培養細胞・ショウジョウバエ・マウス・ヒト臨床検体を用いた研究を展開した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、p53変異型がん細胞が腫瘍組織内の低酸素環境下で悪性形質と治療抵抗性を獲得するメカニズムに迫ること、および当該メカニズムを効率よく抑制するストラテジーを見出すことが出来た。これまで、発がん過程の中でp53に変異が入ることを引き金に腫瘍の悪性度が劇的に増加する機序は不明であったが、本研究によりその一端が解明された学術的意義は大きい。また、ここで得られた知見を基に、p53変異型腫瘍に対する新たな治療法の確立に繋がることが期待されることから、その波及効果も大きい。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 5件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 8件、 招待講演 17件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [国際共同研究] Imperial College London(英国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] Imperial College London(英国)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Imperial College London(英国)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Development of Antibody-Oligonucleotide Complexes for targeting Exosomal microRNA.2020

    • 著者名/発表者名
      Asako Yamayoshi, Shota Oyama, Yusuke Kishimoto, Ryo Konishi, Tsuyoshi Yamamoto, Akio Kobori, Hiroshi Harada, Eishi Ashihara, Hiroshi Sugiyama, Akira Murakami.
    • 雑誌名

      Pharmaceutic

      巻: 12 号: 6 ページ: 545-545

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics12060545

    • NAID

      120006988115

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Disturbance in the regulation of miR 17-92 cluster on HIF-1-α expression contributes to clinically relevant radioresistant cells: an in vitro study2020

    • 著者名/発表者名
      Roudkenar MH, Fukumoto M, Roushandeh AM, Kuwahra Y, Uroshihara Y, Harada H, Fukumoto M
    • 雑誌名

      Cytotechnology

      巻: 72 ページ: 141-153

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Ubiquitin carboxyl‐terminal hydrolase L1 promotes hypoxia‐inducible factor 1‐dependent tumor cell malignancy in spheroid models2019

    • 著者名/発表者名
      Li Xuebing、Hattori Akira、Takahashi Senye、Goto Yoko、Harada Hiroshi、Kakeya Hideaki
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 1 ページ: 239-252

    • DOI

      10.1111/cas.14236

    • NAID

      120006848248

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Increased 14C-acetate accumulation in IDH-mutated human glioblastoma: implications for detecting IDH-mutated glioblastoma with 11C-acetate PET imaging2019

    • 著者名/発表者名
      Koyasu S, Shimizu Y, Morinibu A, Saga T, Nakamoto Y, Togashi K, Harada H
    • 雑誌名

      J Neurooncol

      巻: 145 ページ: 441-447

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HIF-1-Dependent Reprogramming of Glucose Metabolic Pathway of Cancer Cells and Its Therapeutic Significance2019

    • 著者名/発表者名
      Nagao Ayako、Kobayashi Minoru、Koyasu Sho、Chow Christalle C. T.、Harada Hiroshi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 号: 2 ページ: 238-238

    • DOI

      10.3390/ijms20020238

    • NAID

      120006778264

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor 1 activity: Two decades of knowledge2018

    • 著者名/発表者名
      Koyasu Sho、Kobayashi Minoru、Goto Yoko、Hiraoka Masahiro、Harada Hiroshi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 109 号: 3 ページ: 560-571

    • DOI

      10.1111/cas.13483

    • NAID

      120006454672

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] HIF-1 maintains a functional relationship between pancreatic cancer cells and stromal fibroblasts by upregulating expression and secretion of Sonic hedgehog2018

    • 著者名/発表者名
      Katagiri Tomohiro、Kobayashi Minoru、Yoshimura Michio、Morinibu Akiyo、Itasaka Satoshi、Hiraoka Masahiro、Harada Hiroshi
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 号: 12 ページ: 10525-10535

    • DOI

      10.18632/oncotarget.24156

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] ZBTB2 links p53-deficiency to HIF-1-mediated hypoxia signaling in cancers2020

    • 著者名/発表者名
      Harada H, Koyasu Sho
    • 学会等名
      第43回 日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A novel mode of HIF-1-mediated gene regulation: hypoxia-dependent splicing2020

    • 著者名/発表者名
      Christalle C.T. Chow, Minoru Kobayashi, Hiroshi Harada
    • 学会等名
      2020 NTU-KU-UT Virtual-Physical Student Mini-Symposium on Cancer Biology & Medicine
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Importance of ATAD2 proteolysis in both growth retardation and resultant chemoresistance of hypoxic tumor cells2020

    • 著者名/発表者名
      灰谷崇夫、小林稔、子安翔、小川修、原田浩
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 低酸素と放射線の関わり.2020

    • 著者名/発表者名
      原田浩
    • 学会等名
      第10回日本放射線腫瘍学会(JASTRO)放射線生物学セミナー
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 放射線腫瘍学における低酸素バイオロジー.2020

    • 著者名/発表者名
      原田浩
    • 学会等名
      第49回. 京都放射線腫瘍研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A link between activation of HIF-1 and defect in p53 in malignantprogression of cancers.2019

    • 著者名/発表者名
      Harada H
    • 学会等名
      International Seminar on Stress Medicine and PrecisionHealthcare; from Hypoxia and DNA Damage Response to Therapeutic Intervention.National Taiwan University
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 新規HIF-1活性化因子の発現スクリーニングで明らかになったHIF-1活性制御機構.2019

    • 著者名/発表者名
      原田浩
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Radioresistance of hypoxic tumor cells; Lessons from hypoxiaand HIF-1 biology.2019

    • 著者名/発表者名
      Harada H
    • 学会等名
      The 3rd isRTB
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 低酸素・腫瘍生物学研究で迫る癌治療増感.2019

    • 著者名/発表者名
      原田浩
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第32回学術大会. 名古屋
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 放射線治療効果の増強につなげる腫瘍生物学・低酸素生物学研究.2019

    • 著者名/発表者名
      原田浩
    • 学会等名
      第57回日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Tumor hypoxia; its influences on malignant progression and therapyresistance of cancer cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Harada H
    • 学会等名
      Special Seminar in Kobe University GraduateSchool of Medicine
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] A link between HIF-1 and defect in p53 under hypoxic stress.Core Sumposium 1: Microenvironmental Stress,2019

    • 著者名/発表者名
      Harada H
    • 学会等名
      The 78th Annual Meeting ofJapanese Cancer Association
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 低酸素がん細胞の治療抵抗性と再発を担う能動的休眠制御.2019

    • 著者名/発表者名
      原田浩
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Radioresistance of hypoxic tumor cells; Lessons from hypoxia& HIF-1 biology and beyond.2019

    • 著者名/発表者名
      Harada H
    • 学会等名
      The 16th International Congress of RadiationResearch 2019 (ICRR2019)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Functions of HIF-1 in tumor hypoxia and beyond.2018

    • 著者名/発表者名
      Harada H
    • 学会等名
      Bio-Group Symposium 2018. Taipei.
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 酸素/HIF-1バイオロジーを基軸とする放射線腫瘍生物学研究2018

    • 著者名/発表者名
      原田浩
    • 学会等名
      第61回日本放射線影響学会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 腫瘍低酸素に係る基礎研究と臨床応用2018

    • 著者名/発表者名
      原田浩
    • 学会等名
      第31回日本放射線腫瘍学会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] HIF-1 and Tumor Progression.2018

    • 著者名/発表者名
      Harada H
    • 学会等名
      The 24th Conference of International Union of Biochemistry and Molecular Biology. Seoul.
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] HIF-1 in tumor hypoxia and beyond.2018

    • 著者名/発表者名
      原田浩
    • 学会等名
      第24回国際癌治療増感研究会学術大会.
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [備考] 京都大学大学院 生命科学研究科 がん細胞生物学(原田研究室)ホームページ

    • URL

      http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/cancer_biology/

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 京都大学大学院 生命科学研究科 がん細胞生物学分野ホームページ

    • URL

      http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/cancer_biology/index.html

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [産業財産権] がんを治療するための医薬組成物2020

    • 発明者名
      原田浩、子安翔
    • 権利者名
      (国)京都大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2018-10-12   更新日: 2022-01-27  

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