Prg4に立脚した、細胞・分子の多層的アプローチによる関節形成・維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18KK0254
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
• 研究分担者: 小林 寛 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20407951) ; 田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (50282661) ; 矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80529040)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2021年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: ルブリシン / Prg4 / 変形性関節症 / 運動器疾患 / 関節軟骨

研究成果の概要

国際共同研究先で開発されたPrg4CreERt2マウスを用い、関節形成におけるPrg4発現細胞は軟骨基質の形成に影響しないが、関節軟骨層の軟骨細胞の成熟に関与すること、腱・靱帯に発現するPrg4陽性細胞は軟骨や骨に分化するのを防ぎ、適切に腱・靱帯に分化するよう誘導していることを明らかにした。Prg4CreERt2マウスと軟骨分化に必須のシグナルや遺伝子floxマウスと掛け合わせ、変形性膝関節症モデルマウスを作成し解析すると、Wnt シグナルはCreb1を介しPrg4 の発現を上昇させること、転写因子Runx3は軟骨保護因子のAcanやPrg4の発現を誘導することで軟骨保護的に働くと示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節表面の潤滑性維持の役割があるPrg4に着目し、国際共同研究先で開発されたPrg4発現細胞特異的に遺伝子を欠損できるマウスを用い、解析した。①関節形成におけるPrg4発現陽性細胞は関節軟骨層の軟骨細胞の配列と成熟に関与する、②関節軟骨に発現する遺伝子と相互作用し、変形性関節症(OA)の病態進行を抑制する、③腱・靱帯に発現するPrg4陽性細胞は、軟骨や骨に分化するのを防ぎ、腱・靱帯に分化するよう誘導する、④Prg4タンパクは未分化幹細胞の分化成熟を抑制し、幹細胞の特性を保持する作用がある、の4点を明らかにした。これらの結果より、OAの予防や治療、腱損傷治療にも応用できる実用的な知見が得られた。