RAGEシグナルを標的とした脳血管障害創薬の為の国際共同研究

• 研究課題/領域番号: 18KK0255
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 堀 修 金沢大学, 医学系, 教授 (60303947)
• 研究分担者: 宝田 美佳 金沢大学, 医学系, 助教 (40565412) ; 石井 宏史 金沢大学, 医学系, 助教 (90634171)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 脳血管障害 / RAGE / RAGEシグナル / 炎症

研究成果の概要

くも膜下出血(SAH)後の脳血管攣縮及び症状増悪を防止する為、米国ニューヨーク大学のAnn Marie Schmidt教授と共同で、新規RAGE阻害化合物compound11をマウスに投与し、SAH後の病態への影響を検討した。その結果、同化合物が顕著に神経症状及び脳血管攣縮を改善することを確認した。更に、細胞特異的なRAGEコンディショナルノックアウト(cKO)マウスを用いて検討を行った結果、好中球由来のRAGEがSAH後の病態形成に重要な働きをしていることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今後、RAGE阻害物質によるくも膜下出血後の攣縮予防や神経病態の改善、というこれまでにない視点での臨床研究が期待される。また、本研究を通じて、くも膜下出血の病態形成に重要である早期脳損傷の形成に交感神経系の過活動が重要であることも明らかにすることができた(Demura et al., Stroke. 2022)。今後、くも膜下出血後の病態、特に早期脳損傷と交感神経系の過活動、更にRAGEとの関連が明らかになることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ニューヨーク大学(米国)
• [国際共同研究] ニューヨーク大学(米国)
• [雑誌論文] Does the superior fronto-occipital fascicle exist in the human brain? Fiber dissection and brain functional mapping in 90 patients with gliomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaoliang、Kinoshita Masashi、Shinohara Harumichi、Hori Osamu、Ozaki Noriyuki、Nakada Mitsutoshi
  • 雑誌名: NeuroImage: Clinical 巻: 25 ページ: 102192-102192
  • DOI: 10.1016/j.nicl.2020.102192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: .Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov SM, Shabalova AA, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue SI, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina AB, Lopatina O.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.3390/cells9010062
  • NAID: 120006859506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective Effects of Endogenous Secretory Receptor for Advanced Glycation End-products in Brain Ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Shimizu, Ai Harashima, Seiichi Munesue, Masahiro Oishi, Tsuyoshi Hattori, Osamu Hori, Yasuko Kitao, Hiroshi Yamamoto, Nontaphat Leerach, Mitsutoshi Nakada, Yasuhiko Yamamoto, Yasuhiko Hayashi
  • 雑誌名: Aging and Disease 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble receptor for advanced glycation end products as a biomarker of symptomatic vasospasm in subarachnoid hemorrhage. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aida Y, Kamide T, Ishii H, Kitao Y, Uchiyama N, Nakada M, Hori O.
  • 雑誌名: J Neurosurg. 巻: Nov 1 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3171/2019.8.jns191269
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination (2019)
  • 著者名/発表者名: Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Le Thuong Manh、Shiraishi Yoshitake、Ozaki Noriyuki、Yamamoto Yasuhiko、Sugawara Akira、Okamoto Hiroshi、Higashida Haruhiro、Kitao Yasuko、Hori Osamu
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 13 ページ: 258-258
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00258
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Nakajima S, SHosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: In press 号: 1 ページ: 2091-2091
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09753-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pre-administration of low-dose methamphetamine enhances movement and neural activity after high-dose methamphetamine administration in the striatum (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Hori O, Hattori T, Kiryu K, Zuka M, Kitamura O
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 703 ページ: 119-124
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial activation in the cochlear nucleus after early hearing loss in rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noda M, Hatano M, Hattori T, Takarada-Iemata M, Shinozaki T, Sugimoto H, Ito M, Yoshizaki T, Hori O.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 716-723
  • DOI: 10.1016/j.anl.2019.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular RAGE transports oxytocin into the brain to elicit its maternal bonding behaviour in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Liang M, Munesue S, Deguchi K, Harashima A, Furuhara K, Yuhi T, Zhong J, Akther S, Goto H, Eguchi Y, Kitao Y, Hori O, Shiraishi Y, Ozaki N, Shimizu Y, Kamide T, Yoshikawa A, Hayashi Y, Nakada M, Lopatina O, Gerasimenko M, Komleva Y, Malinovskaya N, Salmina AB, Asano M, Nishimori K, Higashida H et al.,
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: ２ 号: 1 ページ: 76-76
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0325-6
  • NAID: 120006605138
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of nuclear factor-κB p65 phosphorylation by 3,4-dihydroxybenzalacetone and caffeic acid phenethyl ester. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takakura K, Takatou S, Tomiyama R, Le TM, Nguyen DT, Nakamura Y, Konishi T, Matsugo S, Hori O.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 137(3) 号: 3 ページ: 248-255
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.07.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] N-myc downstream-regulated gene 2 protects blood-brain barrier integrity following cerebral ischemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Takarada-Iemata Mika、Yoshikawa Akifumi、Ta Hieu Minh、Okitani Nahoko、Nishiuchi Takumi、Aida Yasuhiro、Kamide Tomoya、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Tamatani Takashi、Le Thuong Manh、Roboon Jureepon、Kitao Yasuko、Matsuyama Tomohiro、Nakada Mitsutoshi、Hori Osamu
  • 雑誌名: Glia 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1432-1446
  • DOI: 10.1002/glia.23315
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ndrg2 deficiency ameliorates neurodegeneration in experimental autoimmune encephalomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Le Thuong Manh、Takarada-Iemata Mika、Ta Hieu Minh、Roboon Jureepon、Ishii Hiroshi、Tamatani Takashi、Kitao Yasuko、Hattori Tsuyoshi、Hori Osamu
  • 雑誌名: Journal of neurochemistry 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 139-153
  • DOI: 10.1111/jnc.14294
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Neuroprotective role of glial ATF6α pathway in optic nerve injury (2019)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会合同年会
• [学会発表] 脳発達と社会性行動におけるアストロサイトCD38の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部剛志、堀修
  • 学会等名: 第49回日本神経精神薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] DAMPs-dependent neutrophil migration is critical pathology in cerebral vasospasm after SAH (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井宏史、堀修
  • 学会等名: 第62回日本脳循環代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳梗塞後のグリアストレス応答を介した神経血管保護作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳虚血病態におけるストレス応答性分子の保護的効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Protective role of NDRG2 in blood-brain barrier integrity following ischemia (2018)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: International Conference on Neurovascular and Neurodegenerative Diseases
  • 招待講演
• [学会発表] アストロサイトCD38による神経発達制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部剛志、堀修
  • 学会等名: 日本解剖学会 第78回中部支部学術集会
• [学会発表] Peripheral leukocyte accumulation in the brain is critical pathology of cerebral vasospasm/neuronal dysfunction after subdural arachnoid hemorrhage (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井宏史、堀修
  • 学会等名: 日本解剖学会 第78回中部支部学術集会
• [学会発表] 視神経傷害後の網膜神経節細胞生存における小胞体ストレス応答ATF6経路の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 日本解剖学会 第78回中部支部学術集会
• [学会発表] The role of CD38 for neuronal and glial development (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部剛志、堀修
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会
• [学会発表] アストロサイトによる脳梗塞後の血液脳関門制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経解剖学
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [学会・シンポジウム開催] International Symposium on Chronic Disease and Glycation Biology (2020)
• [学会・シンポジウム開催] New Frontier in Neuroscience 2020― International Symposium on Neural Development, Regeneration & Diseases (2020)
• [学会・シンポジウム開催] International Symposium on Chronic Disease and Glycation Biology (2019)