IgG4関連疾患の病因解明と新規治療戦略 -特異なT・B細胞を標的として-

• 研究課題/領域番号: 18KK0260
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分57:口腔科学およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 前原 隆 九州大学, 歯学研究院, 助教 (10637333)
• 研究分担者: 中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040) ; 新納 宏昭 九州大学, 医学研究院, 教授 (20380636) ; 山元 英崇 九州大学, 大学病院, 准教授 (30404073) ; 森山 雅文 九州大学, 大学病院, 助教 (20452774)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2021年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: IgG4関連疾患 / Tfh / IL10 / クラススイッチ / IgG4 / 木村病 / Type 2 / アレルギー / IgG4-RD / IgE / T細胞 / B細胞 / T / B / CD4+CTL / 遺伝子解析 / CD4+T細胞 / サイトカイン / シェーグレン症候群

研究成果の概要

IgG4関連疾患（IgG4-RD）は、全身の臓器に病変を生じ罹患臓器へのT細胞およびB細胞の浸潤と特異な免疫グロブリンのクラススイッチ（主にIgG4）を特徴とする疾患である。本研究では、IgG4-RDの罹患臓器に浸潤するT細胞のシングルセル遺伝子発現解析によりIgG4-RDの特異なクラススイッチに関わるIL10+IL21+LAG3+Tfh細胞を同定した。また、AIDを発現するクラススイッチしたB細胞の多くが、IL10レセプターとIL21レセプターを高発現していることも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IgG4-RDの罹患臓器では多数の異所性胚中心形成を認めることから、所属リンパ節と共に罹患臓器の第3次リンパ節でもIgG4への特異なクラススイッチが生じていることが考えられた。本疾患のIgG4産生へのクラススイッチに特異に関わる新規のTfh細胞のサブセットを明らかにしたことで、未だ明らかにされていない免疫グロブリンのクラススイッチの分子機序解明につながり、新しい分子標的薬の開発につながる研究である。

研究成果

• [国際共同研究] Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard/Massachusetts General Hospital(米国)
• [国際共同研究] Ragon Institute/マサチューセッツ総合病院/ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] Ragon 研究所/マサチューセッツ総合病院/ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard/Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital(米国)
• [雑誌論文] Immune dysregulation in immunoglobulin G4 related disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Maehara Takashi、Koga Risako、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Japanese Dental Science Review 巻: 59 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.jdsr.2022.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct disease-specific Tfh cell populations in 2 different fibrotic diseases: IgG4-related disease and Kimura disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryusuke M,Takashi M, Yuka M, Rusako K, Ryuichi A, Naoki K, Atsushi D, Cory A.P., Emanuel DT, Takako S, Yasuharu S, Hidetaka Y, Tamotsu K, John HS, Shiv P, Seiji N.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: in press 号: 2 ページ: 440-455.e17
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2022.03.034
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD163+ M2 Macrophages Promote Fibrosis in IgG4-Related Disease Via Toll-like Receptor 7/Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4/NF-κB Signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Chinju Akira、Moriyama Masafumi、Kakizoe‐Ishiguro Noriko、Chen Hu、Miyahara Yuka、Haque A. S. M. Rafiul、Furusho Katsuhiro、Sakamoto Mizuki、Kai Kazuki、Kibe Kotono、Hatakeyama‐Furukawa Sachiko、Ito‐Ohta Miho、Maehara Takashi、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: in press 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1002/art.42043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes may induce mesenchymal cell apoptosis in IgG4-related disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Perugino Cory A., Moriyama Masafumi（28名中24番目）, et al.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 147 号: 1 ページ: 368-382
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytotoxic CD4+ T lymphocytes may induce endothelial cell apoptosis in systemic sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Maehara Takashi、Kaneko Naoki、Perugino Cory A.、Mattoo Hamid、Kers, Jesper、Allard-Chamard Hugues、Mahajan Vinay S.、Liu Hang、Murphy Samuel J.H.、Ghebremichael Musie、Fox David、Payne Aimee S.、Lafyatis Robert、Stone John H.、Khanna Dinesh、Pillai Shiv
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 130 号: 5 ページ: 2451-2464
  • DOI: 10.1172/jci131700
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of circulating SLAMF7+Tfh1 cells with IgG4 levels in patients with IgG4-related disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashioka K, Ota Y, Maehara T, et. al.
  • 雑誌名: BMC Immunol. 巻: 21 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/s12865-020-00361-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B lymphocytes directly contribute to tissue fibrosis in patients with IgG4-related disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Della-Torre Emanuel、Rigamonti Elena、Perugino Cory、Baghai-Sain Simona、Sun Na、Kaneko Naoki、Maehara Takashi、Rovati Lucrezia、Ponzoni Maurilio、Milani Raffaella、Lanzillotta Marco、Mahajan Vinay、Mattoo Hamid、Molineris Ivan、Deshpande Vikram、Stone John H.、Falconi Massimo、Manfredi Angelo A.、Pillai Shiv
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 145 号: 3 ページ: 968-981.e14
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.07.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] B lymphocytes contribute to stromal reaction in pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Minici Claudia、Rigamonti Elena、Lanzillotta Marco、Monno Antonella、Rovati Lucrezia、Maehara Takashi、Kaneko Naoki、Deshpande Vikram、Protti Maria Pia、De Monte Lucia、Scielzo Cristina、...Pillai Shiv、Manfredi Angelo A.、Della-Torre Emanuel
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 9 号: 1 ページ: 1794359-1794359
  • DOI: 10.1080/2162402x.2020.1794359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and mechanistic insights regarding IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis: a review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Pillai S, Stone JH, Nakamura S.
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 908-916
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2019.01.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 2.Tissue-infiltrating immune cells contribute to understanding the pathogenesis of Kimura disease: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Munemura R, Shimizu M, Kakizoe N, Kaneko N, Murakami Y, Moriyama M, Kiyoshima T, Kawano S, Nakamura S.
  • 雑誌名: Medicine 巻: in press 号: 50 ページ: e18300-e18300
  • DOI: 10.1097/md.0000000000018300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated M2 macrophage contributes to the pathogenesis of IgG4-related disease via TLR7/IL-33 signalin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro N, Moriyama M, Furusho K, Furukawa S, Shibata T, Murakami Y, Chinju A, Haque ASMR, Gion Y, Ohta M, Maehara T, Tanaka A, Yamauchi M, Sakamoto M, Mochizuki K, Ono Y, Hayashida JN, Sato Y, Kiyoshima T, Yamamoto H, Miyake K, Nakamura S
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: Jan;72(1) 号: 1 ページ: 166-178
  • DOI: 10.1002/art.41052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic utility of submandibular gland sonography and labial salivary gland biopsy in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Its potential application to the diagnostic criteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Mizuki、Moriyama Masafumi、Shimizu Mayumi、Chinju Akira、Mochizuki Keita、Munemura Ryusuke、Ohyama Keiko、Maehara Takashi、Ogata Kenichi、Ohta Miho、Yamauchi Masaki、Ishiguro Noriko、Matsumura Mayu、Ohyama Yukiko、Kiyoshima Tamotsu、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1576271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis of IgG4-related disease: a critical review (2018)
  • 著者名/発表者名: Maehara Takashi、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Odontology 巻: 107 号: 2 ページ: 127-132
  • DOI: 10.1007/s10266-018-0377-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IgG4-related disease: Immunological insights into the pathogenesis: Immuno (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Maehara
  • 学会等名: 23rd Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single-cell transcriptome analysis identifies clonally-expanded infiltrating CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Maehara
  • 学会等名: International symposium on IgG4-RD
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患の病態形成におけるClonalに増殖したCD4+CTLとCD8+CTL細胞の病態への関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、金子直樹、宗村龍祐、村上祐香、中村誠司
  • 学会等名: 第74回 日本口腔科学会
• [学会発表] IgG4関連疾患の臓器線維化と炎症の免疫学的病態解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、宗村龍祐、金子直樹、村上祐香、中村誠司
  • 学会等名: 第65回 日本口腔外科学会
• [学会発表] A novel disease entity, IgG4-related disease: Immunological insights into the pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Maehara, Seiji Nakamura
  • 学会等名: The 9th Japan-Thailand-Korea Joint Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連疾患の病態と治療へ向けて (2019)
  • 著者名/発表者名: 前原隆
  • 学会等名: 第28回 日本シェーグレン症候群学会
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シークエンサー解析が紐解く，全身性強皮症の病態における Clonal に増殖した CD4+T 細胞 -国際共同研究- (2019)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、PERUGINO Cory、金子直樹、MATTOO Hamid、宗村龍祐、山元英崇、PILLAI Shiv、中村誠司
  • 学会等名: 第73回NPO 法人日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] A novel disease discovered and established in Japan: IgG4-related disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Maehara
  • 学会等名: 4th Meeting of the International Association for Dental Research Asia Pacific Region
  • 招待講演
• [学会発表] 全身性強皮症患者の疾患特異的 T 細胞の発見と新規治療法の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、金子直樹、宗村龍祐、村上祐香、中村誠司
  • 学会等名: 第64回日本口腔外科学会・総会
• [学会発表] 次世代シークエンサー解析が紐解く，全身性強皮症の病態における Clonal に増殖した CD4+T 細胞 -国際共同研究- (2019)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、Perugino Cory、金子直樹、Mattoo Hamid、宗村龍祐、山本英崇、Pillai Shiv、中村誠司
  • 学会等名: 第73回 日本口腔科学会総会
• [学会発表] A Novel diseases discovered and established in 21st Century: IgG4-related disease - Mechanistic insights from both clinical and immunologic understanding of this condition -, (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Maehara
  • 学会等名: Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clonalに増殖したCD4+CTLとTfh細胞はIgG4関連疾患の病態形成に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、MATTOO Hamid、森山雅文、柿添乃理子、坂本瑞樹、佐伯敬子、山元英崇、STONE John、PILLAI Shiv、中村誠司
  • 学会等名: 第63回日本口腔外科学会・総会
• [学会発表] Clonalに増殖したCD4+CTLとTfh細胞はIgG4関連疾患の病態形成に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 前原隆
  • 学会等名: 第46回 日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] The expansion in lymphoid organs of IL-4+BATF+TFH cells is linked to IgG4 class switching in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: TAKASHI Maehara, HAMID Mattoo, NORIKO Ishiguro, MASAFUMI Moriyama, SEIJI Nakamura, SHIV Pillai
  • 学会等名: 96th GENERAL SESSION & EXHIBITION OF THE INTERNATIONAL ASSOCIATION FOR DENTAL RESEARCH
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患の病態 -免疫学的アプローチ- (2018)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、Mattoo Hamid、Emanuel Della Torre、森山雅文、佐伯敬子、山元英崇、Stone John、Pillai Shiv、中村誠司
  • 学会等名: 日本シェーグレン症候群学会
  • 招待講演
• [図書] IgG4関連疾患の代替療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、中村誠司
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: Current Therapy
• [図書] IgG4関連疾患の病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、宗村龍祐、村上祐香、中村誠司
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 臨床免疫・アレルギー科
• [図書] 新規疾患概念；IgG4関連疾患の免疫学的特徴から臓器線維化と炎症の病態解明へ向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 前原隆、宗村龍祐、村上祐香、中村誠司
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: アレルギーの臨床