NAD targetedメタボローム解析を用いた多発性硬化症の病態解明

• 研究課題/領域番号: 18KK0435
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46020:神経形態学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 服部 剛志 金沢大学, 医学系, 准教授 (50457024)
• 研究期間 (年度): 2019 – 2024
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 神経炎症 / グリア細胞 / アストロサイト / ミクログリア / 老化 / 脱髄 / 神経変性疾患 / サイトカイン / NAD / ニコチンアミド / 脱髄疾患 / メタボローム

研究開始時の研究の概要

多発性硬化症は神経軸索周囲の髄鞘が破壊される疾患であり、神経伝達障害による、運動・感覚・認知機能障害を引き起こす。申請者らは、NADがグリア細胞の活性化を抑制し、脱髄を軽減させる効果を持つことを見出した。本国際共同研究では、アイオワ大学のNAD targeted メタボローム解析（NAD代謝物質の種類や濃度の網羅的解析法）を用いて、病態モデルにおけるNAD代謝動態の変化とNADによる脱髄軽症化のメカニズムを明らかにし、脱髄疾患の病態解明と新規治療標的の発見を目指す。

研究実績の概要

多発性硬化症などの脱髄疾患は神経軸索周囲に形成される髄鞘が破壊される疾患であり、神経伝達障害による、運動・感覚・認知機能障害を引き起こします。近年、中枢神経系において免疫を担当するグリア細胞（アストロサイト、ミクログリア）の活性化が、神経炎症を引き起こし、脱髄を促進することが明らかとなってきました。私たちは、NADという老化予防に働く分子がこの神経炎症を抑制し、脱髄を軽減させる効果を持つことを見出してきました。そして、NADの分解酵素であるCD38という分子が、NfkBという分子を介して脳内の炎症を促進させることを見出しました。さらに、このCD38を阻害する化合物（アピゲニン）やNADを増加させる効果を持つNRという分子が、神経炎症を抑制することを見出しました（Roboon et al., Front in Cell Neurosci,2019; Takaso et al.,Sci reports, 2020; Roboon et al., J Neurochem, 2021)。さらに私たちは、CD38以外のNAD分解酵素である、PARPがグリア細胞に発現していることを見出しました。PARPはNADを分解し、ADPリボシル化というたんぱく質の修飾を行い、標的のたんぱく質の働きを制御します。私たちは、このPARPによるADPリボシル化がミクログリアの活性化に重要な働きをすることを見出しました。
以上の結果は、NADという分子が、その下流でCD38やPARPを介して、グリア細胞の活性化を制御することを示唆します。つまり、この分子メカニズムを明らかにすることは、神経炎症が関与する疾患であるある多発性硬化症だけでなく、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病態解明や治療法の開発につながる可能性を持ちます。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和5年度は、NADによる神経炎症抑制効果の分子メカニズム解明の研究を行った。その結果、CD38以外のNAD分解酵素であるPARPがグリア細胞に発現することを見出した。さらに、PARPはADPリボシル化というたんぱく質修飾を促進する酵素であるが、このADPリボシル化がLPSによるミクログリアの活性化を制御していることも見出した。現在、PARPがどの分子をADPリボシル化するかを探索するために、活性化ミクログリアのプロテオーム解析を行っており、おおむね予定通りに研究は遂行されている。

今後の研究の推進方策

ADPリボシル化による神経炎症制御メカニズムを明らかにする実験を行う。研究計画としては、プロテオーム解析によるミクログリアにおけるADPリボシル化標的タンパク質の同定、標的タンパク質のADPリボシル化の意義の解明を行う予定である。これらの研究を遂行することにより、神経炎症の分子メカニズムを解明し、脱髄疾患や他の神経変性疾患の病態解明及び治療へと発展させる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Postnatal expression of CD38 in astrocytes regulates synapse formation and adult social memory (2023)
  • 著者名/発表者名: Hattori Tsuyoshi、Cherepanov Stanislav M、Sakaga Ryo、Roboon Jureepon、Nguyen Dinh Thi、Ishii Hiroshi、Takarada‐Iemata Mika、Nishiuchi Takumi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Yamamoto Yasuhiko、Okamoto Hiroshi、Sugawara Akira、Higashida Haruhiro、Hori Osamu
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 号: 15 ページ: 1-15
  • DOI: 10.15252/embj.2022111247
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective role of calreticulin after spinal cord injury in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Melnikova Anastasiia、Ishii Hiroshi、Tamatani Takashi、Hattori Tsuyoshi、Takarada-Iemata Mika、Hori Osamu
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 195 ページ: 29-36
  • DOI: 10.1016/j.neures.2023.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATF6β Deficiency Elicits Anxiety-like Behavior and Hyperactivity Under Stress Conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Takashi、Nguyen Dinh Thi、Kwankaew Nichakarn、Sumizono Megumi、Shinoda Reika、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Hattori Tsuyoshi、Oyadomari Seiichi、Kato Nobuo、Mori Kazutoshi、Hori Osamu
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: - 号: 7 ページ: 2175-2186
  • DOI: 10.1007/s11064-023-03900-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of ferret astrocytes reveals their morphological, transcriptional, and functional differences from mouse astrocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Nguyen Dinh Thi、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Maejima Takashi、Saito Kengo、Shinmyo Yohei、Mieda Michihiro、Tajima Atsushi、Kawasaki Hiroshi、Hori Osamu
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 16 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3389/fncel.2022.877131
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Localized astrogenesis regulates gyrification of the cerebral cortex (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinmyo Yohei、Saito Kengo、Hamabe-Horiike Toshihide、Kameya Narufumi、Ando Akitaka、Kawasaki Kanji、Duong Tung Anh Dinh、Sakashita Masataka、Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Slezak Michal、Holt Matthew G.、Tajima Atsushi、Hori Osamu、Kawasaki Hiroshi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 10 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi5209
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of CD38 and supplementation of nicotinamide riboside ameliorate lipopolysaccharide‐induced microglial and astrocytic neuroinflammation by increasing NAD+ (2021)
  • 著者名/発表者名: Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Takarada‐Iemata Mika、Nguyen Dinh Thi、Heer Collin D.、O'Meally Denis、Brenner Charles、Yamamoto Yasuhiko、Okamoto Hiroshi、Higashida Haruhiro、Hori Osamu
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 158 号: 2 ページ: 311-327
  • DOI: 10.1111/jnc.15367
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 自閉症病態におけるグリア細胞発達異常の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、堀 修
  • 雑誌名: 子どものこころと脳の発達 巻: 12 号: 1 ページ: 34-40
  • DOI: 10.34572/jcbd.12.1_34
  • NAID: 130008104067
  • ISSN: 2185-1417, 2435-8819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal social behavior and altered gene expression in mice lacking NDRG2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Takarada-Iemata Mika、Yoshihara Toru、Okitani Nahoko、Iwata Keiko、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Roboon Jureepon、Nguyen Dinh Thi、Fan Qiyan、Tamatani Takashi、Nishiuchi Takumi、Asano Masahide、Hori Osamu
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 743 ページ: 135563-135563
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135563
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A monoclonal antibody raised against a synthetic oxytocin peptide stains mouse hypothalamic neurones (2020)
  • 著者名/発表者名: Kogami Yuji、Tsuji Takahiro、Tsuji Chiharu、Yokoyama Shigeru、Furuhara Kazumi、Lopatina Olga、Shabalova Anna、Salmina Alla B.、Watanabe Yumi、Hattori Tsuyoshi、Nishimori Katsuhiko、Kodama Kota、Higashida Haruhiro
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: - 号: 4
  • DOI: 10.1111/jne.12815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of CD38 and supplementation of NAD + attenuate axon degeneration in a mouse facial nerve axotomy model (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaso Y, Noda M, Hattori T, Roboon J, Hatano M, Sugimoto H, Brenner C, Yamamoto Y, Okamoto H, Higashida H, Ito M, Yoshizaki T, Hori O.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 17795-17795
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73984-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial activation in the cochlear nucleus after early hearing loss in rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noda M, Hatano M, Hattori T, Takarada-Iemata M, Shinozaki T, Sugimoto H, Ito M, Yoshizaki T, Hori O.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 716-723
  • DOI: 10.1016/j.anl.2019.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pre-administration of low-dose methamphetamine enhances movement and neural activity after high-dose methamphetamine administration in the striatum (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Hori O, Hattori T, Kiryu K, Zuka M, Kitamura O
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 703 ページ: 119-124
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Nakajima S, SHosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: In press 号: 1 ページ: 2091-2091
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09753-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination (2019)
  • 著者名/発表者名: Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Le Thuong Manh、Shiraishi Yoshitake、Ozaki Noriyuki、Yamamoto Yasuhiko、Sugawara Akira、Okamoto Hiroshi、Higashida Haruhiro、Kitao Yasuko、Hori Osamu
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 13 ページ: 258-258
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00258
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: .Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov SM, Shabalova AA, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue SI, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina AB, Lopatina O.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.3390/cells9010062
  • NAID: 120006859506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The postnatal astrocytic CD38 regulates synapse formation and adult social memory (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hattori, Stanislav M. Cherepanov, Roboon Jureepon, Hiroshi Ishii, Mika Takarada-Iemata, Nguyen Thi Dinh, Hiroshi Okamoto, Yasuhiko Yamamoto, Haruhiro Higashida, Osamu Hori
  • 学会等名: 第5回 金沢大学子どものこころサミット
• [学会発表] A role of CD38 for neuronal cell death and NAD+ level (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hattori, Hiroshi Ishii, Mika Takarada-Iemata, Hiroshi Okamoto, Yasuhiko Yamamoto, Haruhiro Higashida, Osamu Hori
  • 学会等名: 第129回 日本解剖学会総会
• [学会発表] The role of astrocytic CD38 for brain development and social behavior (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hattori
  • 学会等名: 26th Thai Neuroscience Society International Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高等哺乳動物フェレットアストロサイトの細胞形態、遺伝子発現、機能解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、Jureepon Roboon、堀 修
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会 全国学術集会
• [学会発表] Astroglial CD38 regulates social memory and synapse formation in the medial prefrontal cortex (2022)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: Neuro 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of CD38 and supplementation of NR ameliorate LPS-induced microglial and astrocytic neuroinflammation by increasing NAD+ (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志,Roboon Jureepon, 堀 修
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] Astroglial CD38 regulates social memory and synapse formation in the medial prefrontal cortex (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] アストロサイトCD38による社会性記憶の制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部剛志
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 / 第98回日本生理学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] 神経及びグリア発達におけるCD38の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: CD38研究会
• [学会発表] アストロサイトCD38による神経発達と行動への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: 第9回自閉症研究会
• [学会発表] アストロサイトCD38による髄鞘化と脱髄化のメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: Neuro2019 第４２回日本神経化学大会 第６０回日本神経化学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] 脳発達と社会性行動におけるアストロサイトCD38の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: 第49回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] アストロサイトCD38による神経発達への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: 第20回 ORIGIN 神経科学研究会
• [備考] 進化における脳細胞の変化を発見！
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/wp/wp-content/uploads/2022/10/221005.pdf
• [備考] 金沢大学 プレスリリース
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/92323
• [備考] 金沢大学 神経解剖学
  • URL: https://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/event.html#event170127
• [備考] 金沢大学 プレスリリース
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/wp-content/uploads/2021/04/210428.pdf
• [備考] 金沢大学 研究トピック
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/92323
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経解剖学
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html