ヒト膵β細胞における2型糖尿病感受性遺伝子の機能解析

• 研究課題/領域番号: 18KK0438
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 淺原 俊一郎 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (00570342)
• 研究期間 (年度): 2019 – 2021
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
• キーワード: 膵β細胞 / 2型糖尿病 / エピジェネティクス / ヒト膵島 / 2型糖尿病感受性遺伝子 / ２型糖尿病感受性遺伝子 / 可塑性 / ヒトiPS細胞

研究成果の概要

代表者はこれまでの研究で、2型糖尿病感受性遺伝子Kcnq1の変異がnon-codingRNA　Kcnq1ot1発現低下を介して膵β細胞量減少に働くことをマウスの実験で明らかにした。本研究計画ではヒトiPS細胞ならびにヒト膵島を用いて同様の結果が認められるかを検証した。ヒトiPS細胞を膵内分泌細胞に分化誘導したところ、Kcnq1ot1発現は亢進したが、KCNQ1 SNPのマイナーアリルではKCNQ1OT1発現が低下することが解明された。また、ヒト膵島においてもKCNQ1OT1は発現していることが遺伝子発現解析により明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本人は肥満が少ないにもかかわらず糖尿病患者が欧米並みに多い。これは膵β細胞が脆弱であることが原因と言われている。その原因遺伝子として重要と考えられるのがKCNQ1遺伝子である。KCNQ1遺伝子に特有の変異があるとインスリン分泌低下が見られるが、その機序は明らかではなかった。今回の代表者の研究成果により、KCNQ1遺伝子変異はKCNQ1OT1発現低下を介して糖尿病を発症させる可能性が示唆された。今後、KCNQ1OT1発現が2型糖尿病の治療や早期診断などの実臨床に応用されることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University in the City of New York(米国) (2020)
• [雑誌論文] Regulation of Pancreatic β-Cell Mass by Gene-Environment Interaction (2022)
  • 著者名/発表者名: Asahara SI, Inoue H, Kido Y.
  • 雑誌名: Diabetes Metab J 巻: 46 号: 1 ページ: 38-48
  • DOI: 10.4093/dmj.2021.0045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral administration of D-serine prevents the onset and progression of colitis in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takehito Asakawa, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Daiki Yamada, Ai Minamidate, Tomoaki Mochimaru, Shun-ichiro Asahara, Yoshiaki Kido, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterolog. 巻: 56 号: 8 ページ: 732-745
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01792-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patch-seq shows the heterogeneity of pancreatic islet cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Asahara S
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: - 号: 5 ページ: 691-693
  • DOI: 10.1111/jdi.13514
  • NAID: 120007032320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glutamate is an essential mediator in glutamine‐amplified insulin secretion (2021)
  • 著者名/発表者名: Han Guirong、Takahashi Harumi、Murao Naoya、Gheni Ghupurjan、Yokoi Norihide、Hamamoto Yoshiyuki、Asahara Shun‐ichiro、Seino Yutaka、Kido Yoshiaki、Seino Susumu
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 6 ページ: 920-930
  • DOI: 10.1111/jdi.13497
  • NAID: 120007097043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone deacetylase 6 regulates insulin signaling in pancreatic β cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Asahara SI, Sugiura Y, Kawada Y, Imai A, Hara C, Kanno A, Kimura-Koyanagi M, Kido Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun . 巻: 534 ページ: 896-901
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.10.078
  • NAID: 120007033584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex difference in the association of obesity with personal or social background among urban residents in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Asahara SI, Miura H, Ogawa W, Tamori Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15 号: 11 ページ: e0242105-e0242105
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0242105
  • NAID: 120006938919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] En face slab optical coherence tomography imaging successfully monitors progressive degenerative changes in the innermost layer of the diabetic retina (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama Atsuko、Kusuhara Sentaro、Asahara Shun-Ichiro、Nakai Shun-Ichiro、Mori Sotaro、Matsumiya Wataru、Miki Akiko、Kurimoto Takuji、Imai Hisanori、Kido Yoshiaki、Ogawa Wataru、Nakamura Makoto
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 8 号: 1 ページ: e001120-e001120
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-001120
  • NAID: 120006863549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between mean platelet volume in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and diabetic macrovascular complications in Japanese patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Saito M, Kouchi K, Asahara SI, Nakamura F, Kido Y.
  • 雑誌名: J. Diab. Invest. 巻: - 号: 4 ページ: 938-945
  • DOI: 10.1111/jdi.13198
  • NAID: 120006876706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 2型糖尿病感受性遺伝子KCNQ1遺伝子領域による膵β細胞量調節機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原千佐子、淺原俊一郎、木戸良明
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] GCN2欠損マウスの膵β細胞におけるmTORC1活性調節機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 工藤 倫代、神野 歩、淺原 俊一郎、木戸 良明
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞特異的TSC2ノックアウトマウスにおける膵β細胞不全発症機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊東 春香、淺原 俊一郎、原 千佐子、木村 真希、神野 歩、高井 智子、木戸 良明
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病の病態把握におけるMPVの有用性に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 裕行、斉藤 真裕美、胡内 久美子、淺原 俊一郎、木戸 良明、中村 文彦
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SGLT2阻害薬早期導入における有用性ー臓器保護の観点を含めてー (2019)
  • 著者名/発表者名: 淺原 俊一郎
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 2 型糖尿病モデルマウスを用いた早期診断のための新規バイオマーカーの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋 匠子、淺原 俊一郎、河村 真緒、林田 彩花、木戸 良明
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 膵β細胞の小胞体ストレス誘導性アポトーシスにおけるCK2βの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高井 智子、松田 友和、井上 佳歩、淺原 俊一郎、神野 歩、木村 真希、小川 渉、木戸 良明
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 2 型糖尿病モデルマウスを用いた早期診断のための新規バイオマーカーの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋 匠子、淺原 俊一郎、林田 彩花、武内 友香、河村 真緒、木戸 良明
  • 学会等名: 第42日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒトips細胞を用いた膵内分泌細胞への分化誘導 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林田 彩花、淺原 俊一郎、土屋 匠子、武内 友香、遠山 春希、山田 瑞姫、木戸 良明
  • 学会等名: 第42日本分子生物学会年会
• [学会発表] 膵β細胞特異的TSC2ノックアウトマウスにおける膵β細胞不全発症機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊東 春香、淺原 俊一郎、原 千佐子、伊藤 菜々子、鵜塚 仁菜、木村 真希、神野 歩、高井 智子、木戸 良明
  • 学会等名: 第42日本分子生物学会年会
• [学会発表] Early administration od dapagliflozin preserves pancreatic beta cell mass through an epigenetic modification in a mouse model of type2 diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Asahara S
  • 学会等名: International Congress of Diabetes and Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of the regulatory mechanism of mTORC1 signaling activity in pancreatic β-cells in GCN2 knockout mice (2019)
  • 著者名/発表者名: KudoM, Kanno A, Asahara S, Kido Y
  • 学会等名: 79th American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] Early administration od dapagliflozin preserves pancreatic beta cell mass through an epigenetic modification in a mouse model of type2 diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Kannno A, Kido Y.
  • 学会等名: 79th American Diabetes Association
  • 国際学会