統合失調症における注意機構異常の神経基盤

• 研究課題/領域番号: 18KK0442
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 基盤・社会脳科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
• 研究期間 (年度): 2019 – 2023
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
• キーワード: 注意選択機構 / 統合失調症 / in vivo電気生理学 / 多点電極 / 幻覚 / モデルマウス / 神経基盤 / 視床 / 妄想 / 陽性症状 / 認知機能障害 / 幻覚・妄想 / 視床網様核

研究開始時の研究の概要

統合失調症は陽性症状、陰性症状、認知機能障害などの症状を示すが、特に認知機能障害に関して、適切な治療薬が開発されておらず、早急の問題である。近年、統合失調症患者においてスピンドル波発生異常が報告され、その機能部位として視床網様核の機能異常が疑われる。本研究では、視床網様核と認知機能障害との関連性について、視床網様核におけるマルチユニット記録やin vivoイメージング法など世界最先端の研究手法を用いて明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、統合失調症との関連性が報告されている視床網様核及び視床のin vivo電気生理学解析で世界的に著名な米国・Michael Halassa先生（共同研究開始時、マサチューセッツ工科大学所属。現在、タフツ大学所属）との共同研究を進め、テトロードによるin vivo電気生理学の手法及びその解析方法について習得することができた。滞在中、自身の研究を紹介し、意見交換・議論を深め、本研究課題以外の研究課題についても助言を得ることができた。良好な国際共同研究関係を構築することができ、今後も連絡を取り合い、共同研究を継続する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で着目している視床網様核はノンレム睡眠スピンドル波発生のリズムジェネレーターだと考えられている。採択者はこれまで複数ラインのSZモデルマウスを用いてノンレム睡眠スピンドル波の解析を行い、臨床研究結果と同様に動物モデルでもノンレム睡眠スピンドル波の異常を検出している。本国際共同研究によりこれらのマウスラインの視床網様核のスパイク活動を直接測定することが可能になったため、現在、習得した測定方法・データ解析方法を用いて、細胞レベルのより詳細な機構を明らかにし、注意選択異常の神経基盤を明らかにしている。これらの成果をもとに治療薬の分子標的を今後探索する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] マサチューセッツ工科大(米国) (2019)
• [雑誌論文] Normal cortical laminar formation in RP58+/? mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirai Sayaka、Miwa Hideki、Shimbo Hiroko、Nakajima Keisuke、Kondo Masahiro、Tanaka Tomoko、Ohtaka-Maruyama Chiaki、Hirai Shinobu、Okado Haruo
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 28 号: 6 ページ: 2173-2173
  • DOI: 10.1038/s41380-023-02299-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 統合失調症とスピンドル活動 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹
  • 雑誌名: 睡眠医療 巻: 17 ページ: 371-377
• [雑誌論文] The mouse model of intellectual disability by ZBTB18/RP58 haploinsufficiency shows cognitive dysfunction with synaptic impairment (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirai Sayaka、Miwa Hideki、Shimbo Hiroko、Nakajima Keisuke、Kondo Masahiro、Tanaka Tomoko、Ohtaka-Maruyama Chiaki、Hirai Shinobu、Okado Haruo
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 2370-2381
  • DOI: 10.1038/s41380-023-01941-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of astrocytic histamine N-methyltransferase to histamine clearance and brain function in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Rina、Naganuma Fumito、Nakamura Tadaho、Miwa Hideki、Nakayama-Naono Rumi、Matsuzawa Takuro、Komatsu Yurika、Sato Yuki、Takahashi Yuna、Tatsuoka-Kitano Haruna、Yanai Kazuhiko、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 212 ページ: 109065-109065
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2022.109065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice Lacking Cerebellar Cortex and Related Structures Show a Decrease in Slow-Wave Activity With Normal Non-REM Sleep Amount and Sleep Homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama Tomoyuki、Takenaka Henri、Asano Fuyuki、Miyanishi Kazuya、Hotta-Hirashima Noriko、Ishikawa Yukiko、Kanno Satomi、Seoane-Collazo Patricia、Miwa Hideki、Hoshino Mikio、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 巻: 16 ページ: 910461-910461
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2022.910461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Neurons with Functional Oxytocin Receptors: A Novel Set of Simple Knock-In Mouse Lines for Oxytocin Receptor Visualization and Manipulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yukiko U.、Miwa Hideki、Hori Kei、Kaneko Ryosuke、Morimoto Yuki、Koike Eriko、Asami Junko、Kamijo Satoshi、Yamada Mitsuhiko、Hoshino Mikio、Inoue Takayoshi
  • 雑誌名: eneuro 巻: 9 号: 1 ページ: 0423-21
  • DOI: 10.1523/eneuro.0423-21.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GAD67-mediated GABA Synthesis and Signaling Impinges on Directing Basket Cell Axonal Projections Toward Purkinje Cells in the Cerebellum (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Hideki、Kobayashi Ken、Hirai Shinobu、Yamada Mitsuhiko、Watanabe Masahiko、Okado Haruo、Yanagawa Yuchio
  • 雑誌名: The Cerebellum 巻: Published: 21 October 2021 号: 6 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1007/s12311-021-01334-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Shinobu, Toriumi Kazuya (4番目/24人中), et al.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 46 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain Angiopathy and Impaired Glucose Metabolism in Model Mice with Psychiatric-Related Phenotypes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Hirai, Hideki Miwa, Tomoko Tanaka, Kazuya Toriumi, Yasuto Kunii, Takuya Sakamoto, Mizuki Hino, Ryuta Izumi, Atsuko Nagaoka, Hirooki Yabe, Tomoya Nakamachi, Seiji Shioda, Takashi Dan, Toshio Miyata, Yasumasa Nishito, Hiroko Shimbo, Kazuhiro Suzuki, Mitsuhiro Miyashita, Masanari Itokawa, Makoto Arai, Haruo Okado
  • 雑誌名: bioRxiv. 巻: Posted October 06 ページ: 1-64
  • DOI: 10.1101/2020.02.14.939546
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of GABA Signaling in Directing Basket Cell Axonal Projections Toward Purkinje Cells in the Cerebellum. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miwa H, Kobayashi K, Hirai S, Yamada M, Watanabe M, Okado H, Yanagawa Y.
  • 雑誌名: Research Square 巻: Posted October 27 ページ: 1-34
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-95440/v1
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 統合失調症におけるトランスレータブル脳指標としてのガンマ帯域オシレーションとノンレム睡眠スピンドル波 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹, 平野羊嗣
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 31 号: 4 ページ: 190
  • DOI: 10.11249/jsbpjjpp.31.4_190
  • NAID: 130007961382
  • ISSN: 2186-6465, 2186-6619
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Temperature elevation in epileptogenic foci exacerbates epileptic discharge through TRPV4 activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki Koji、Yamada Katsuya、Miwa Hideki、Yanagawa Yuchio、Suzuki Michiyasu、Tominaga Makoto、Ishizaki Yasuki
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 100 号: 2 ページ: 274-284
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0335-5
  • 査読あり
• [学会発表] ransient inactivation of developing Purkinje neurons causes male-specific social deficits (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kamijo, Mitsuhiko Yamada, Hideki Miwa
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] 発達期小脳プルキンエ細胞活動の抑制による性特異的な社会性の障害 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上條諭志, 三輪秀樹, 山田光彦
  • 学会等名: 日本神経精神薬理学会
• [学会発表] 統合失調症GABA仮説に基づく動物モデルと妥当性評価指標-ガンマオシレーションとスピンドル波 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹
  • 学会等名: 日本薬理学会 第73回日本薬理学会次世代の会
  • 招待講演
• [学会発表] 視床網様核におけるGAD67遺伝子欠損のノンレム睡眠スピンドル波発生及び睡眠依存 性記憶固定への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹
  • 学会等名: 日本睡眠学会第44回定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] オプトジェネティクスによる精神疾患病態解明」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹
  • 学会等名: 東京工業大学 生命理工オープンイノベーション 第6回 LiHubフォーラム 光先進医療
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症モデルマウスにおけるノンレム睡眠スピンドル波異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹
  • 学会等名: 第21回応用薬理シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] An animal model based on GABA hypothesis of schizophrenia and its phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideki Miwa
  • 学会等名: Tthe 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Optogenetics, Light-Sensing Proteins and Their Applications in Neuroscience and Beyond (2021)
  • 著者名/発表者名: Makoto Osanai, Hideki Miwa, Atsushi Tamura, Satomi Kikuta, Yoshio Iguchi, Yuchio Yanagawa et al.
  • 総ページ数: 639
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811587627
• [備考] RP58/ZBTB18ハプロ不全の原因として興奮性シナプス障害を発見
  • URL: https://www.ncnp.go.jp/topics/2023/20230201p.html
• [備考] 三輪秀樹(Researchmap)
  • URL: https://researchmap.jp/HMIWA/?lang=japanese