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細胞内亜鉛とTGF-βシグナル制御による好酸球性副鼻腔炎の新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18KK0444
研究種目

国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))

配分区分基金
審査区分 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

鈴木 正宣  北海道大学, 医学研究院, 助教 (70455658)

研究期間 (年度) 2019 – 2024
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
キーワード慢性副鼻腔炎 / 好酸球性副鼻腔炎 / 亜鉛 / コラーゲン / サイトカイン / メタロサイオニン / 耳鼻咽喉科学 / アレルギー学 / TGF-β
研究実績の概要

近年、難治性副鼻腔炎は増加傾向にある。中でも鼻茸を伴う副鼻腔炎 (Chronic rhinosinusitis with nasal polyps; CRSwNP 好酸球性副鼻腔炎の多くの症例がこれに該当する。ヨーロッパの最新のガイドラインEPOS2020ではPrimary, diffuse, Type2, CRSに分類される)に対して治療戦略上のブレイクスルーが期待されている。その病態はA. 鼻粘膜上皮のバリア機能の低下を背景としたTSLPやインターロイキン33等のサイトカイン産生亢進を契機に、B. Th2優位の免疫応答(Type2炎症)が生じ、その結果として、 C. リモデリングが生じフィブリン網形成やコラーゲンの低下による浮腫が遷延し、鼻茸が形成されると考えられている。申請者らのグループはCRSwNPにおいて、鼻粘膜組織中にみられる亜鉛が低下していることを明らかにした。そこで、本研究課題ではこの組織中低亜鉛が上記のそれぞれの病態にどのように関与しているかを明らかにすることを目的とし、これまでに低亜鉛が鼻粘膜上皮細胞や線維芽細胞に与える影響を検討してきた。
具体的には低亜鉛環境では上皮細胞でのサイトカイン産生が亢進されることや、線維芽細胞でのコラーゲン産生が抑制されることを明らかにした。これらは副鼻腔炎、特にCRSwNPの病態形成の一因となる因子であり、治療標的として有用である可能性が考えられた。また、亜鉛トランスポーターと亜鉛キレーターの遺伝子発現を検討したが、亜鉛の細胞内キレーターであるメタロサイオニン以外の発現は変化していなかった。qPCR法や蛍光免疫染色法で組織内亜鉛とメタロサイオニンの発現をin vivo, in vitroで検討した結果、副鼻腔炎におけるメタロサイオニンは低亜鉛の原因ではなく結果であると考えられた。これはメタロサイオニンが組織中亜鉛のマーカーとなりうることを示唆すると考えられた。現在、副鼻腔炎のフェノタイプごとに血清亜鉛と組織亜鉛に相関が確認されるか検討中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上述の通り、上皮細胞でのサイトカイン産生が亢進されることや、線維芽細胞でのコラーゲン産生が抑制されることを明らかにした。これらは副鼻腔炎、特にCRSwNPの病態形成の一因となる因子であり、治療標的として有用である可能性が考えられた。
一方で、副鼻腔炎でなぜ低亜鉛環境が生じるかは未だに不明である。組織内亜鉛は亜鉛トランスポーターと亜鉛キレーターによって厳密に制御されているため、これらの遺伝子発現を検討したが、亜鉛の細胞内キレーターであるメタロサイオニン以外の発現は変化していなかった。このメタロサイオニンはそのプロモーター領域にMetal response element(MRE)を持ち、組織中亜鉛に応答して発現が変わることが知られている。発現したメタロサイオニンは組織内の過剰な亜鉛と結合することで亜鉛ホメオスタシスを維持することに貢献している。qPCR法や蛍光免疫染色法で組織内亜鉛とメタロサイオニンの発現をin vivo, in vitroで検
討した結果、副鼻腔炎におけるメタロサイオニンは低亜鉛の原因ではなく結果であると考えられた。これはメタロサイオニンが組織中亜鉛のマーカーとなりうることを示唆するが、一方で、低亜鉛の原因は現在も不明である。現在、フェノタイプごとに血清亜鉛を評価しており、これが低亜鉛の原因の可能性を検討している。
Covid-19の影響を大きく受けたことは事実ではあるものの、一部の研究領域では予想を上回る進展があった。一方、低亜鉛の原因についてはまだ解明の余地が大きく残されており、区分としては(2)おおむね順調に進展していると自己点検とした。

今後の研究の推進方策

これまでに報告されている慢性副鼻腔炎由来鼻粘膜における亜鉛トランスポーターの発現はqPCR法を用いたものであった。この際に使われたプライマーはスプライシングバリアントとワイルドタイプを判別できないものがある。例えばZIP2にはワイルドタイプと⊿C-ZIP2の存在が知られているが、難治性慢性副鼻腔炎を合併するCystic fibrosisではZIP2のこのSplicing variantへのスイッチングが生じていると報告されている。一方、先行報告で使用されているプライマーではexon 2とexon 3を認識するが、ワイルドタイプと⊿C-ZIP2の両者がこのエクソンを含むため判別ができない。そのため、各亜鉛トランスポーターのスプライシングバリアントが副鼻腔炎粘膜における低亜鉛環境に影響している可能性は、これまでの実験系からは否定できない。
亜鉛トランスポーターのワイルドタイプだけではなく、スプライシングバリアントが関与している可能性を考え、①鼻粘膜を構成する細胞においてスプライシングバリアントが亜鉛ホメオスタシスに与える影響を評価、②副鼻腔炎症例におけるスプライシングバリアントの存在の有無、③スプライシングバリアントの発現と組織中亜鉛の関連、④スプライシングバリアントの発現と血清亜鉛を含む臨床情報(副鼻腔炎サブタイプ、CTスコア、ポリープスコア、予後など)を検討していきたい。特に血清亜鉛は、低亜鉛の根本原因である可能性があり注目していきたい。
またこれらの研究結果を英語原著論文として報告し、論文が溜まり次第総説や著書として発表。また社会へアウトリーチとして還元することを考えている。

報告書

(5件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2019

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 5件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Targeted next-generation sequencing of Japanese patients with sinonasal mucosal melanomas identifies frequent NRAS and CTNNB1 mutations2024

    • 著者名/発表者名
      Tsushima Nayuta、Kano Satoshi、Hatanaka Kanako C.、Suzuki Takayoshi、Hamada Seijiro、Idogawa Hiroshi、Nakamaru Yuji、Suzuki Masanobu、Hatanaka Yutaka、Homma Akihiro
    • 雑誌名

      Auris Nasus Larynx

      巻: 51 号: 2 ページ: 313-319

    • DOI

      10.1016/j.anl.2023.10.002

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mental workload during endoscopic sinus surgery is associated with surgeons’ skill levels2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Masanobu、Miyaji Kou、Matoba Kotaro、Abe Takashige、Nakamaru Yuji、Watanabe Ryosuke、Suzuki Takayoshi、Nakazono Akira、Konno Atsushi、Hinder Dominik、Psaltis A. J.、Wormald P. J.、Homma Akihiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Medicine

      巻: 10 ページ: 1090743-1090743

    • DOI

      10.3389/fmed.2023.1090743

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 鼻粘膜皮膚置換術後の痂皮付着に鼻洗浄が有効であった遺伝性出血性末梢血管拡張症の2例2023

    • 著者名/発表者名
      Takeda Hideaki、Suzuki Masanobu、Nakamaru Yuji、Kimura Shogo、Nakazono Akira、Honma Aya、Homma Akihiro
    • 雑誌名

      頭頸部外科

      巻: 32 号: 3 ページ: 299-303

    • DOI

      10.5106/jjshns.32.299

    • ISSN
      1349-581X, 1884-474X
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRIM27 expression is associated with poor prognosis in sinonasal mucosal melanoma2023

    • 著者名/発表者名
      Kimura S、Suzuki M、Nakamaru Y、Kano S、Watanabe M、Honma A、Nakazono A、Tsushima N、Hatakeyama S、Homma A
    • 雑誌名

      Rhinology Journal

      巻: - 号: 0 ページ: 0-0

    • DOI

      10.4193/rhin22.405

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Treatment outcomes of the patient with sinonasal mucosal melanoma: the role of endoscopic resection and postoperative radiotherapy2023

    • 著者名/発表者名
      Tsushima Nayuta、Kano Satoshi、Yasuda Koichi、Suzuki Takayoshi、Hamada Seijiro、Nakamaru Yuji、Suzuki Masanobu、Uchinami Yusuke、Aoyama Hidefumi、Homma Akihiro
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: 28 号: 9 ページ: 1218-1226

    • DOI

      10.1007/s10147-023-02368-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Schlafen family member 11 indicates favorable prognosis of patients with head and neck cancer following platinum-based chemoradiotherapy2023

    • 著者名/発表者名
      Hamada Seijiro、Kano Satoshi、Murai Junko、Suzuki Takayoshi、Tsushima Nayuta、Mizumachi Takatsugu、Suzuki Masanobu、Takashima Tsuyoshi、Taniyama Daiki、Sakamoto Naoya、Fujioka Yoichiro、Ohba Yusuke、Homma Akihiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 12 ページ: 978875-978875

    • DOI

      10.3389/fonc.2022.978875

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Repetitive simulation training with novel 3D‐printed sinus models for functional endoscopic sinus surgeries2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Masanobu、Miyaji Kou、Watanabe Ryosuke、Suzuki Takayoshi、Matoba Kotaro、Nakazono Akira、Nakamaru Yuji、Konno Atsushi、Psaltis Alkis James、Abe Takashige、Homma Akihiro、Wormald Peter‐John
    • 雑誌名

      Laryngoscope Investigative Otolaryngology

      巻: 7 号: 4 ページ: 943-954

    • DOI

      10.1002/lio2.873

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Clinical Characteristics of Patients and Factors Associated with Switching Biologics in Asthma2022

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto-Sasaki Machiko、Simizu Kaoruko、Suzuki Masanobu、Suzuki Masaru、Kimura Hirokazu、Nakamaru Yuji、Ito Yoichi M、Homma Akihiro、Konno Satoshi
    • 雑誌名

      Journal of Asthma and Allergy

      巻: Volume 15 ページ: 187-195

    • DOI

      10.2147/jaa.s348513

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Quantification of Extracellular Trap Cell Death-Derived Products as Diagnostic Biomarkers for Otitis Media With Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis and Eosinophilic Otitis Media2021

    • 著者名/発表者名
      Morita Shinya、Nakamaru Yuji、Fukuda Atsushi、Fujiwara Keishi、Suzuki Masanobu、Hoshino Kimiko、Honma Aya、Homma Akihiro
    • 雑誌名

      Otology & Neurotology

      巻: 43 号: 3 ページ: e337-e343

    • DOI

      10.1097/mao.0000000000003431

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fluticasone Propionate Suppresses Poly(I:C)-Induced ACE2 in Primary Human Nasal Epithelial Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Nakazono Akira、Nakamaru Yuji、Ramezanpour Mahnaz、Kondo Takeshi、Watanabe Masashi、Hatakeyama Shigetsugu、Kimura Shogo、Honma Aya、Wormald P. J.、Vreugde Sarah、Suzuki Masanobu、Homma Akihiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Cellular and Infection Microbiology

      巻: 11 ページ: 655666-655666

    • DOI

      10.3389/fcimb.2021.655666

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Role of intracellular zinc in molecular and cellular function in allergic inflammatory diseases2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Masanobu、Suzuki Takayoshi、Watanabe Masashi、Hatakeyama Shigetsugu、Kimura Shogo、Nakazono Akira、Honma Aya、Nakamaru Yuji、Vreugde Sarah、Homma Akihiro
    • 雑誌名

      Allergology International

      巻: 70 号: 2 ページ: 190-200

    • DOI

      10.1016/j.alit.2020.09.007

    • NAID

      130008024307

    • ISSN
      1323-8930, 1440-1592
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Metallothionein-3 is a clinical biomarker for tissue zinc levels in nasal mucosa2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Masanobu、Ramezanpour Mahnaz、Cooksley Clare、Ogi Kazuhiro、Psaltis Alkis J.、Nakamaru Yuji、Homma Akihiro、Wormald Peter-John、Vreugde Sarah
    • 雑誌名

      Auris Nasus Larynx

      巻: 48 号: 5 ページ: 890-897

    • DOI

      10.1016/j.anl.2021.01.019

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Spontaneous regression of swollen submandibular glands in IgG4-related disease.2019

    • 著者名/発表者名
      Masanobu Suzuki, Yuji Nakamaru, Dai Takagi, Aya Honma, Takayoshi Suzuki, Emi Takakuwa, Shinya Morita, Sarah Vreugde, Akihiro Homma
    • 雑誌名

      Allergy and Rhinology

      巻: 10

    • DOI

      10.1177/2152656718816738

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Low labile zinc level in nasal mucosa inhibits collagen production in fibroblast.2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木 正宣
    • 学会等名
      第68回日本アレルギー学会学術大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-02-06   更新日: 2024-12-25  

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