Pin1-Akt関連因子による細胞膜リン脂質動態制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18KK0445
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 香川大学 (2021); 北海道大学 (2018-2020)
• 研究代表者: 水津 太 香川大学, 医学部, 准教授 (90431379)
• 研究期間 (年度): 2019 – 2021
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
• キーワード: Pin1 / リソソーム / タンパク分解 / HIP1R / 膵癌 / オートファジー / 生体膜動態 / 形態形成 / Akt / 細胞膜リン脂質

研究成果の概要

プロリル異性化酵素Pin1が、生体膜リン脂質動態制御の一つとしてオートファゴソーム形成時に観察されるLC3顆粒や初期エンドソームの形成に重要な役割を果たす事が明らかになった。
Pin1が、Clathrin依存性のエンドサイトーシス制御因子HIP1Rと協調して、がん免疫の標的因子であるPD-L1と核酸トランスポーターのENT1をリソソーム依存的に分解することを明らにした。これらPin1によるがん関連主要因子の分解制御は、腫瘍細胞のみならずがん微小環境における癌支持組織を形成するがん関連線維芽細胞（CAF）にも影響を与え、CAFを介した治療・薬剤抵抗性に対する効果が観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Pin1は、様々ながん腫において強発現しており、細胞周期制御因子や炎症制御プロセスに重要な役割を果たすプロリル異性化酵素である。現在までにPin1は、数十種のがん遺伝子産物の発現誘導や活性化、さらには、がん抑制遺伝子の発現抑制や不活性化のプロセスに関わる事が明らかになっており、癌治療標的因子として注目されている。今回の共同研究において、Pin1阻害剤、がん免疫活性化PD-L1抗体、抗がん剤Gemcitabineの併用により細胞レベル、自然発生膵癌マウスモデルで副作用を低減しかつ劇的な抗がん作用相乗効果がみられたことから、今後本ストラテジーによる臨床応用への展開が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Broad Institute of MIT and Harvard, Harvard Medical School(米国) (2019)
  • 年月日: 2019-08-14
• [雑誌論文] Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Koikawa, Shin Kibe, Futoshi Suizu, Nobufumi Sekino, Nami Kim, Theresa D Manz, Benika J Pinch, Dipikaa Akshinthala, Ana Verma, Giorgio Gaglia, Yutaka Nezu, Masafumi Nakamura, Nathanael S Gray, Xiao Zhen Zhou, Kun Ping Lu et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 184(18) 号: 18 ページ: 4753-4771
  • DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著