生活習慣病の複雑な病態を説明する迷走神経異常の解明

• 研究課題/領域番号: 18KT0020
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 特設分野
• 研究分野: 複雑系疾病論
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2018-07-18 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2020年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 生活習慣病 / 迷走神経 / 肝臓 / 臓器連関

研究成果の概要

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、インスリン抵抗性に伴い、慢性肝障害を来す生活習慣病である。本研究では、α7型ニコチン受容体(A7nAchR)の欠損マウス(A7KO)を用い、NASH発症への迷走神経作用の役割を検討した。A7KOに対し、食餌性NASH誘導を行い、肝臓炎症・線維化への作用を検討した。AD投与で、A7KOでは、血漿トランスアミナーゼレベル上昇が増加した。A7KOは、AD投与下で、肝臓炎症性ケモカイン遺伝子および肝臓線維化関連遺伝子の発現の増加、肝線維化の増悪を呈した。これらの結果から、A7nAchR作用の障害が、NASHを増悪させることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究からα7型ニコチン受容体(A7nAchR)が、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の新規な予防・治療薬候補であることを見出した。しかし、A7nAchRは中枢神経作用に多く発現しており、A7nAchRアゴニストの中枢神経作用はNASH治療薬としての妨げとなる可能性がある。NASH予防・治療へのA7nAchR活性化の応用には、肝臓以外の臓器におけるA7nAchR作用の更なる解析と、アゴニストの肝臓特異的なドラッグデリバリー法の開発が必要であると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Southern Denmark(デンマーク)
• [国際共同研究] University of Southern Denmark(デンマーク)
• [雑誌論文] Diet intake control is indispensable for the gluconeogenic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Matsumoto M, Inoue H, Inaba Y
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 1 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1111/jdi.13319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Egami Riku、Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、et al.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 3 ページ: 102217-102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Kuwata H, Kimura S, Matsumoto H, Ochi K, Moro-oka Y, Watanabe A, Yamada H, Ishii H, Miyazawa T, Chen S, Baba T, Yoshida H, Nakamura T, Inoue H, Ogawa Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 3 号: 1 ページ: 313-313
  • DOI: 10.1038/s42003-020-1026-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、Ito Yuki、et al.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 13 号: 660 ページ: 1236-1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MAPK Erk5 in leptin receptor-expressing neurons controls body weight and systemic energy homeostasis in female mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Park G, Inaba Y, Hashiuchi E, Iezaki T, Tokumura K, Fukasawa K, Yamada T, HiraiwaM, Kitaguchi Y, Kamada H, Kaneda K, Tanaka T, Inoue H, Hinoi E.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 号: 12 ページ: 2837-2848
  • DOI: 10.1210/en.2019-00090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic gluconeogenic response to single and long-term SGLT2 inhibition in lean/obese male hepatic G6pc-reporter mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Sato M, Kobayashi M, Matsumoto M, Kitamura T, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 号: 12 ページ: 2811-2824
  • DOI: 10.1210/en.2019-00422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Logical design of oral glucose ingestion pattern minimizing blood glucose in humans. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Murakami Y, Karasawa Y, Sumitomo Y, Fujita S, Koyama M, Uda S, Kubota H, Inoue H, Konishi K, Oba S, Ishii S, Kuroda S.
  • 雑誌名: NPJ Syst Biol Appl. 巻: 5 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1038/s41540-019-0108-1
  • NAID: 120006939199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nicotinic alpha‐7 acetylcholine receptor deficiency exacerbates hepatic inflammation and fibrosis in a mouse model of non‐alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Kumi、Inaba Yuka、Watanabe Hitoshi、Matsukawa Toshiya、Matsumoto Michihiro、Inoue Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 号: 3 ページ: 659-666
  • DOI: 10.1111/jdi.12964
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肝臓SIRT2活性の低下が肥満・2型糖尿病モデルでの肝臓糖取り込み障害を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 雑誌名: Diabetes Update 巻: 8 ページ: 14-17
• [雑誌論文] Dietary mung bean protein reduces high-fat diet-induced weight gain by modulating host bile acid metabolism in a gut microbiota-dependent manner. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatani A, Li X, Miyamoto J, Igarashi J, Watanabe H, Sutou A, Watanabe K, Motoyama T, Tachibana N, Kohno M, Inoue H, Kimura I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 501 号: 4 ページ: 955-961
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary soybean protein ameliorates high-fat diet-induced obesity by modifying the gut microbiota-dependent biotransformation of bile acids. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Igarashi M, Li X, Nakatani A, Miyamoto J, Inaba Y, Sutou A, Saito T, Sato T, Tachibana N, Inoue H, Kimura I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 号: 8 ページ: e0202083-e0202083
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0202083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PHD3 regulates glucose metabolism by suppressing stress-induced signalling and optimising gluconeogenesis and insulin signalling in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yano H, Sakai M, Matsukawa T, Yagi T, Naganuma T, Mitsushima M, Iida S, Inaba Y, Inoue H, Unoki-Kubota H, Kaburagi Y, Asahara S, Kido Y, Minami S, Kasuga M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 14290-14290
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32575-z
  • NAID: 120006529679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of Brain-liver cross-talk in glucose homeostasis and its deterioration (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関と肥満 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] Hepatic gluconeogenic response to SGLT2 inhibition in hepatic G6pc-reporter mice with NAFLD (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashiuchi E, Inaba Y, Inoue H
  • 学会等名: The Keystone Symposium on Obesity and NAFLD
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of a preventive method for non-alcoholic fatty liver disease by food materials (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Watanabe H, Inaba Y
  • 学会等名: The 7th International Conference on Food Factors
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of GKRP in impeded hepatic glucose uptake in type 2 diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue H
  • 学会等名: ATLAS symposium 2019 Tissue Plasticity of Obesity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 視床下部による肝糖産生の調節とその異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第40回日本臨床薬理学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLDにおける肝糖取り込み障害のメカニズムと役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上啓、渡邉一史、稲葉有香
  • 学会等名: 第６回 肝臓と糖尿病・代謝研究会・第６２回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Central insulin action and hepatic glucose metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue H
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Pysiological Societies (FAOPS) Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 脳肝連関による糖代謝恒常性維持とその破綻 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] Vagal regulation of hepatic glucose metabolism and its disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue H
  • 学会等名: 41st Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構革新的統合バイオ研究コア栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構革新的統合バイオ研究コア栄養・代謝研究ユニット
  • URL: http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html