倍数性・ダウン症モデル解析に基づく加齢疾患の発症原理解明と創薬応用

• 研究課題/領域番号: 18KT0026
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 特設分野
• 研究分野: 複雑系疾病論
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 南 敬 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (00345141)
• 研究分担者: 倉林 伸博 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (40581658) ; 大里 元美 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 客員教授 (90314286)
• 研究期間 (年度): 2018-07-18 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2020年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: ダウン症 / 血管内皮細胞 / コレステロール代謝 / 血管新生 / 角膜混濁 / DSCR-1 / NFAT / 動脈硬化 / エピゲノム / ヒストン制御 / bivalent / PTIP / non-canonical PRC1 / 肝細胞 / iPS 細胞 / NAFLD / SREBP2 / 血管病変 / 複合疾病 / ダウン症モデルマウス / 脳神経と血管相互作用 / クロマチン動態 / がん微小環境 / 血管病 / 染色体構造と機能 / 新規モデルマウス構築 / Hi-C 解析 / 脳神経と血管の相互作用 / 行動実験 / ダウン症モデル / クロマチン相互作用 / 異数性 / 造血幹細胞老化

研究成果の概要

ダウン症候群は一般的に早期老化兆候を示す。しかし血管系においては時系列に応じて個体全体への関与が変化する。先ず発生期においては VEGF 量の低下、血管構築能の減弱が心奇形や成長遅延に繋がるものと想定されたが、ダウン症因子 (DSCR)-1 の欠損マウスを用いた本研究を通じ、DSCR-1欠損が高コレステロール血症と脂肪性肝炎をもたらし、加齢角膜輪部からの血管・リンパ管新生の病的亢進を促すこと、これらの病態は動脈硬化 ApoE 欠損モデルマウスと掛け合わせることで SREBP2、SDF-1/CXCR4 シグナル軸の活性化などの feedforward システムを介し増悪することが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ダウン症は人類遺伝学上最高頻度な先天疾患として知られるが、アンメットメディカルニーズの最たるものでもある。21番染色体トリソミーによってもたらされる複雑なダウン症病態は精神遅滞・早期アルツハイマー病などの神経疾患に留まらず、心奇形・急性白血病・早期歯周病・骨粗鬆症のリスク増加など全身性で多岐にわたる。一方で固形がん罹患率の大幅な低下や動脈硬化が進展しないなど防護的な側面も報告されている。今回我々はダウン症が神経や骨・生殖細胞では早期老化の病態を顕著に示すのに対し、血管においてはダウン症因子 DSCR-1 の安定発現が抗血管新生や抗炎症能を獲得し、加齢に対し防護的に働くことを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] U.Penn/NorthWestern University(米国)
• [国際共同研究] U.Penn/NorthWestern University/Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] KAIST(韓国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/U.Penn/MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer center/Harvard Medical School/U.Penn(米国)
• [雑誌論文] Bivalent-histone-marked immediate-early gene regulation is vital for VEGF-responsive angiogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanki Yasuharu、Muramatsu Masashi、Miyamura Yuri、Kikuchi Kenta、Higashijima Yoshiki、Nakaki Ryo、Suehiro Jun-ichi、Sasaki Yuji、Kubota Yoshiaki、Koseki Haruhiko、Morioka Hiroshi、Kodama Tatsuhiko、Nakao Mitsuyoshi、Kurotaki Daisuke、Aburatani Hiroyuki、Minami Takashi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 6 ページ: 110332-110332
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Publisher Correction: The endothelial Dll4?muscular Notch2 axis regulates skeletal muscle mass (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujimaki Shin、Matsumoto Tomohiro、Muramatsu Masashi、Nagahisa Hiroshi、Horii Naoki、Seko Daiki、Masuda Shinya、Wang Xuerui、Asakura Yoko、Takahashi Yukie、Miyamoto Yuta、Usuki Shingo、Yasunaga Kei-ichiro、Kamei Yasutomi、Nishinakamura Ryuichi、Minami Takashi、Fukuda Takaichi、Asakura Atsushi、Ono Yusuke
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 4 号: 3 ページ: 404-404
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00560-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background (2021)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Osawa Tsuyoshi、Miyamura Yuri、Nakagawa Suguru、Tanaka Toshiya、Kodama Tatsuhiko、Aburatani Hiroyuki、Sakai Juro、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100697-100697
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100697
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohguchi H、Park Paul M.C.、wang t、Gryder B E.、Ogiya D、kurata k、zhang x、Li D、pei c、Masuda T、Johansson C、Wimalasena V K、Kim Y、Hino S、Usuki S、Kawano Y、Samur M K、Tai Yu-Tzu、Munshi N C.、Matsuoka M、Ohtsuki S、Nakao M、Minami T、Lauberth S、Khan J、Oppermann U、Durbin A D.、Anderson K C.、Hideshima T、Qi J
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: in press 号: 4 ページ: 370-387
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-20-0108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NFAT indicates nucleocytoplasmic damped oscillation via its feedback modulator (2021)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Ito Takeshi、Shimoji Hokuto、Komiya Miko、Miyamura Yuri、Nishiyama Koichi、Suzuki Takashi、Minami Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 571 ページ: 201-209
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miRNA-1246 in extracellular vesicles secreted from metastatic tumor induces drug resistance in tumor endothelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Torii Chisaho、Maishi Nako、Kawamoto Taisuke、Morimoto Masahiro、Akiyama Kosuke、Yoshioka Yusuke、Minami Takashi、Tsumita Takuya、Alam Mohammad Towfik、Ochiya Takahiro、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 13502-13502
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92879-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trib1 promotes the development of acute myeloid leukemia in a Ts1Cje mouse model of Down syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Seiko、Tanaka Miwa、Sunami Yoshitaka、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Homme Mizuki、Niibori-Nambu Akiko、Osato Motomi、Minami Takashi、Ishihara Keiichi、Nakamura Takuro
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 2 ページ: 558-561
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01384-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcineurin-nuclear factor for activated T cells (NFAT) signaling in pathophysiology of wound healing (2021)
  • 著者名/発表者名: Manabe Takahiro、Park Heamin、Minami Takashi
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 41 号: 1 ページ: 26-26
  • DOI: 10.1186/s41232-021-00176-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Down Syndrome Critical Region-1 Mediated-Hypercholesterolemia Accelerates Corneal Opacity Via Pathological Neovessel Formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Nakagawa Suguru、Osawa Tsuyoshi、Toyono Tetsuya、Uemura Akiyoshi、Kidoya Hiroyasu、Takakura Nobuyuki、Usui Tomohiko、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 号: 10 ページ: 2425-2439
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.315003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ダウン症因子DSCR-1と病的血管新生 (2020)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 28 ページ: 375-82
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Organ/Tissue-Specific Vascular Endothelial Cell Heterogeneity in Health and Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami Takashi、Muramatsu Masashi、Kume Tsutomu
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 10 ページ: 1609-1619
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00531
  • NAID: 130007722463
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 2 ページ: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • NAID: 130007557092
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 血管形成・血管新生を担う転写因子ネットワーク──内皮エピゲノム環境に基づく転写カスケード (2019)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 血管新生 巻: 270 ページ: 51-56
• [雑誌論文] Downregulation of ERG and FLI1 expression in endothelial cells triggers endothelial-to-mesenchymal transition (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai Nao、Ohguchi Hiroto、Nakaki Ryo、Matsumura Yoshihiro、Kanki Yasuharu、Sakai Juro、Aburatani Hiroyuki、Minami Takashi
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 14 号: 11 ページ: e1007826-e1007826
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Folliculin Regulates Osteoclastogenesis Through Metabolic Regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Baba M, Endoh M, Ma W, Toyama H, Hirayama A, Nishikawa K, Takubo K, Hano H, Hasumi H, Umemoto T, Hashimoto M, Irie N, Esumi C, Kataoka M, Nakagata N, Soga T, Yao M, Kamba T, Minami T, Ishii M, and Suda T.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 33 号: 10 ページ: 1785-1798
  • DOI: 10.1002/jbmr.3477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] エピゲノムダイナミクスを介した 血管新生制御遺伝子群の誘導と炎症・再生制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本炎症再生医学会
• [学会発表] ダウン症関連因子 DSCR-1 による抗加齢・生活習慣病予防効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 抗加齢医学会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノムワイド網羅解析から始まる血管シグナル研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 招待講演
• [学会発表] The Down syndrome-related gene sets regulate vascular inflammation via a cytokine storm (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 44 th 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] 温故知新；古くて新しいGATA 転写因子研究の最前線 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本生化学会
• [学会発表] ヒストンメチル化ダイナミクスを介した内皮分化 及び血管新生応答制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] VEGF-mediated unique epigenetic modifications initiated accurate angiogenesis via bivalent marked gene-set activation in endothelium (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: IVBM2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Developmental Endothelium Specific Molecule (DESM) regulates angiogenesis and tumor progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuri Miyamura, Masashi Muramatsu, and Takashi Minami
  • 学会等名: IVBM2020
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial cell stabilize and anti-cancer strategy based on the HSA21 trisomy genes; ERG and DSCR-1 function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [学会発表] Bivalent Histone-marked Genes Transcription is Vital for Postnatal Angiogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
  • 国際学会
• [学会発表] Uncovering VEGF-stimulated variable epigenome landscape in endothelium (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami, T
  • 学会等名: Gordon Research Conference 2019 Epigenetic Regulation of Cardiovascular Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Homeostasis in NFAT1-Down syndrome critical region-1 signaling is critical for regulation of proper vessel formation and vascular integrity (2019)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu M., Ryeom S., Uemura A., and Minami T.
  • 学会等名: 第3回Asia Australia Vascular Biology Meeting(AAVBM)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Homeostasis in NFAT-DSCR-1 signaling is critical for initial epigenetic conversion and the following proper vessel formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami, T
  • 学会等名: NIH Vascular Annual Seminar series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] VEGF 刺激によるヒストンダイナミクスを介した内皮分化 及び血管分岐応答制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: CVMW2019
  • 招待講演
• [学会発表] ダウン症因子DSCR-1 の血管分岐への機構解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村松 昌、南 敬
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A novel endothelial cell specific-gene, DESM, regulated pathological angiogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuri Miyamura, Masashi Muramatsu, Takashi Minami
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 血管内皮でのShear stressによるNuclear Factor Activated T-cells (NFAT)の活性化動態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下地 北斗、赤星 彰也、村松 昌、西山 功一、南 敬
  • 学会等名: 第43回 蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
• [学会発表] ヒト２１トリソミー関連遺伝子 (ERG, DSCR-1) による内皮恒常性維持と抗がん作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] ダウン症モデルマウスを用いた血管恒常性制御機構解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村松 昌、南 敬
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] ダウン症因子 DSCR-1 の欠損は脂質代謝異常から加齢に伴う病的血管新生を誘発する (2018)
  • 著者名/発表者名: 村松 昌、南 敬
  • 学会等名: 心血管代謝週間 CVMW2018
• [学会発表] Dynamically and Epigenetically Coordinated Erg and Fli1 Transcription Factor Expression is Indispensable for Endothelial Cell Differentiation and Maintenance (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: AHA scientific session 2018
  • 国際学会
• [備考] ダウン症関連因子が脂肪肝を防ぐ仕組みについてー論文を JBC に報告しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2021/06/-jbc-httpsdoiorg101016jjbc2021100697.html
• [備考] 新学術領域研究―数理の宿題を1つ完成しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2021/08/1-1.html
• [備考] がんや慢性炎症などの病的血管新生を引き起こす ユニークかつダイナミックなエピゲノム修飾
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei-sentankenkyu/20220208
• [備考] ダウン症関連遺伝子が加齢による角膜混濁を防護、熊本大学が発見
  • URL: https://univ-journal.jp/54740/
• [備考] 2020.2.4-5 文科省先端モデル動物支援成果発表会に参加しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2020/02/202024-5.html
• [備考] 下地君が若手優秀発表賞に選ばれました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2019/09/post-36.html
• [備考] 当研究室卒業生の論文がPLOS Genetics に受理されました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2018/12/plos-genetics.html
• [備考] 第２６回日本血管生物医学会にて、村松助教が Best of YIA に選ばれました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2018/12/-best-of-yia.html
• [備考] 第２回九州血管生物医学会 (KVBM) 開催しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2018/11/-kvbm.html
• [備考] 分子血管制御分野の研究成果がPlos Geneticsに掲載されました
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/news_topics/2018/11/plos-genetics.html
• [学会・シンポジウム開催] The 2nd KU-KAIST Joint symposium (2019)