ユビキチンプロテオソーム系によるクロマチン構造の変換機構の解析

• 研究課題/領域番号: 19044007
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 村山 明子 筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 講師 (50431656)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円); 2008年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2007年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
• キーワード: ユビキチン / NRDF / HAUSP / クロマチン

研究概要

本研究では、ユビキチン・プロテアソーム系によるクロマチン構造制御メカニズムを解明することを目的とする。これまでに、クロマチン構造を制御する新規ユビキチンリガーゼNRDFの解析を行ってきたが、NRDFと同様にエストロゲン受容体に結合するユビキチンリガーゼであるCHIPに着目して今年度は解析を行った。CHIPはタンパク質の品質管理をするユビキチンリガーゼとして知られていたが、我々は乳がん患者のサンプルを用いて、乳がんの進行に伴いCHIP発現量が減少することを明らかにした。この結果から、CHIPは乳がん進行に抑制的に働いていることが示唆された。CHIPの発現が多い乳がん細胞をヌードマウスの皮下に移植すると、乳がん組織は小さいままであるが、CHIPの発現を抑制すると乳がん組織は大きくなり、転移も誘導されることが証明された。この分子メカニズムを解析したところ、CHIPは乳がんの進行・転移に関与するたんぱく質を制御していることが明らかになった。とくに、乳がんの転移については、CHIPがAIB1という転写共役因子を直接分解することによって、転移に関わるSmadやTwistといった因子の転写が抑制されることが判明した。また、CHIPの発現が弱い細胞では、CHIPプロモーターのDNAメチル化率が高度であり、クロマチン状態も凝集していることが明らかとなった。以上の結果から、CHIPの発現量が乳がんの進行に重要であることを初めて明らかにすることができた(Nature Cell Biology, 2009)。また、CHIPの発現を元に戻すことが、乳がんの新たな治療になることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The ubiquitin ligase CHIP acts an upstream regulator of oncogenic pathways4 (2009)
  • 著者名/発表者名: Masashi Kajiro, Ryuichi Hirota, Yuka Nakajima, Kaori Kawanowa, Kae So-ma, Ichiaki Ito Yuri Yamaguchi, Sho-hei Ohie, Yasuhito Kobayashi, Yuko Seino, Miwako Kawano, o-ichi Kawabel, Hiroyuki Takei, Shin-ichi Hayashi, Masafumi Kurosumi, Akiko Murayama, Keiji Kimura,Junn Yanagisawa
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 11 ページ: 312-319
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARγ ligands the feedback loop between E2F2 and cyclin-E1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Y, Wayama M, Fujimura A, Akaogi K, Machida H, Nakajima Y, Kuroda T, Ohmori K, Murayama A, Kimura K, Yanagisawa J.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commin (on line)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the rolc of Aurora B on the chromosomal targeting of (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemoto A, Murayama A, Katano M, Urano T, Furekawa F, Yokoyama S, Yanagisawa J, Hanaoka F, Kimura K.
  • 雑誌名: Nucl.Acids Res. 35 ページ: 2403-2412
  • 査読あり
• [雑誌論文] La,25(OH)2D3-indused transgression vitamin D recptor or through Ebox-type elements in the human parathyroid hormone gene promoter (2007)
  • 著者名/発表者名: Kim M, Fujiki R, Murayama A, Kitagawa H, Yamaoka K, Yamamoto Y, Mihara M, Takeyama K, Kato S.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 21 ページ: 334-342
  • 査読あり
• [学会発表] ユビキチンリガーゼCHIPは乳癌の悪性化を抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 神代理史, 大家祥平, 山口ゆり, 川野輪香織, 黒住昌史, 林慎一, 木村圭志, 柳澤純
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] ユビキチンリガーゼCHIPによる乳癌悪性化抑制機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 神代理史、柳澤純
  • 学会等名: 遺伝情報DECODE・冬のワークショップ
  • 発表場所: 湯沢
  • 年月日: 2009-01-20
• [学会発表] ユビキチンリガーゼCHIPは乳癌の浸潤性を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 神代理史, 相馬佳絵, 村山明子, 仲島由佳, 大家祥平, 藤村亜紀子, 山口ゆり, 川野輪香織, 木村圭志, 黒住昌史, 林慎一, 柳澤純
  • 学会等名: 第31回BMB2008
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] 新規核小体タンバク質NMLにおるrBNA転写制御の生理学的意義 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大森一二・村山明子・藤村亜紀子・大家祥平・安澤(田中)加代子・柳澤純
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 新規核小体NucleomethylinによるrRNA転写抑制機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤村亜紀子・村山明子・大森一二・大家祥平・安澤(田中)加代子・清水敏之・柳澤純
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] The identification and characterization of novel nucleolar protein,Nucleo methylin (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujimura, A・Murayama, A・Ohmori, K・Oie, S・Sakura, K・Yasuzawa-Yanaka, K・Yanagisawa, J
  • 学会等名: 20th Wilhelm Bernhard Workshop
  • 発表場所: St. Andrews・イギリス
  • 年月日: 2007-08-29