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γセクレターゼの基質特異性に関する分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19044009
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

富田 泰輔  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)

研究期間 (年度) 2007 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
2008年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2007年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
キーワードアルツハイマー / セクレターゼ / アミロイド / 機能抗体
研究概要

アルツハイマー病発症に関わるAβ産生を遂行する酵素であるγセクレターゼは、膜内配列切断酵素の一つであり、同時に様々な一回膜貫通型蛋白を基質としてシグナル伝達に関与しているため、単純な活性阻害では副作用が誘発される可能性が示唆されている。そのため基質特異的に切断を阻害する阻害剤開発が求められている。これまでに申請者はγセクレターゼがプレセニリン・ニカストリン(NCT)・APH-1・PEN-2を基本構成因子とする高分子量膜蛋白複合体であることを明らかにしてきた。しかし近年、γセクレターゼにはなんらかの「制御因子」が-過性ないし構成性に結合し、酵素活性の異なるγセクレターゼを生じる可能性が示されている。本研究においては、γセクレターゼの細胞内局在を見分ける抗ニカストリン抗体による複合体の精製と膜蛋白ショットガンプロテオミクスを組み合わせ、γセクレターゼに基質選択性を与える分子基盤の解析を目的として、γセクレターゼ複合体構成因子の一括同定・機能解析を行った。その結果、活性型γセクレターゼがテトラスパニン分子群によって形成される特殊な膜マイクロドメイン(Tetraspanin Enriched Microdomain、TEM)の構成タンパクと相互作用していることを見出した。TEM構成タンパクのノックダウンによりAβ産生が優位に低下したことから、TEMに局在するγセクレターゼを特異的に標的とすることにより副作用の低減されたアルツハイマー病治療薬が可能となる可能性が示された。

報告書

(2件)
  • 2008 実績報告書
  • 2007 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2009 2008 2007 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (7件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] S-palmitoylation of gamma-secretase subunits nicastrin and APH-12009

    • 著者名/発表者名
      Cheng H, Vetrivel KS, Drisdel RC, Meckler X, Gong P, Leem JY, Li T, Carter M, Chen Y, Nguyen P, Iwatsubo T, Tomita T, Wong PC, Green WN, Kounnas MZ, Thinakaran G
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 284

      ページ: 1373-1384

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Peptides inhibiting specific cleaving activities of presenilins2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 雑誌名

      Expert Opinion in Patents 18

      ページ: 1097-1100

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] At the Frontline of Alzheimer's disease treatment:γ-secretase inhibitor/modulator mechanism.2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 雑誌名

      Naunyn-Schmiedeberg Arch pharmacol

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 膜蛋白の膜蛋白による膜蛋白のための膜内配列切断2008

    • 著者名/発表者名
      富田泰輔
    • 学会等名
      第60回日本細胞生物学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-06-30
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Functional antibody strategies for the regulation of γ-secretase activity.2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 学会等名
      Keystone Meeting
    • 発表場所
      Keystone
    • 年月日
      2008-03-27
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] The functional roles of transmembrane domains of presenilin 1 in the formation of active gamma-secretase complex2008

    • 著者名/発表者名
      Watanabe N, Tomita T, Imiatsubo T
    • 学会等名
      International Conference on Alzheimer's disease 2008
    • 発表場所
      シカゴ、米国
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] C-terminal PAL motif of Presenilin 1 comprises the subsite of gamma-secretase within the catalytic pore2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T, Sato C, Takagi S, Iwatsubo T
    • 学会等名
      International Conference on Alzheimer's disease 2008
    • 発表場所
      シカゴ、米国
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Functional antibody strategies for the regulation of gamma-secretase activity2008

    • 著者名/発表者名
      Hayashi I, Takatori S, Iwanari H, Kodama T, Hamakubo T, Iwatsubo T, Tomita T
    • 学会等名
      The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Neutralization of the γ-secretase activity by antibody against extracellular domain of nicastrin.2007

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 37th Annual Meeting
    • 発表場所
      San Diego
    • 年月日
      2007-11-06
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Neutralization of the γ-secretase activity by antibody against extracellular domain of nicastrin.2007

    • 著者名/発表者名
      Tomita T
    • 学会等名
      The Notch Meeting
    • 発表場所
      Athens
    • 年月日
      2007-09-25
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [産業財産権] γセクレターゼの活性の阻害によるアルツハイマー病の治療薬探索2009

    • 発明者名
      富田泰輔, 他8名
    • 権利者名
      東京大学
    • 出願年月日
      2009-02-03
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2007-04-01   更新日: 2018-03-28  

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