リガンド依存性ユビキチンリガーゼの機能制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19044014
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大竹 史明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (60447373)
• 研究分担者: 武山 健一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (30323570) ; 北川 浩史 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 特任講師 (20345234)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円); 2008年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2007年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
• キーワード: 発現制御 / シグナル伝達 / 蛋白質

研究概要

リガンド依存性ユビキチンリガーゼの作用機構解明を目的とし、AhR-CUL4B複合体の作用機構を、転写制御能との差異に着目して検討した。ユビキチンリガーゼ活性に特異的なリガンドを見出し、このリガンド結合時には、転写制御活性が抑制される一方、ユビキチンリガーゼ活性が促進されることを見出した。したがって、AhR-CUL4B複合体のユビキチンリガーゼ機能は転写機能と独立であり、選択的なリガンドによってユビキチンリガーゼ活性のみを選択的に活性化する方法を見出した。また、AhR-CUL4B複合体がAhR自身の転写活性化制御能に必須であることを見出した。すなわち、転写因子のユビキチンリガーゼ活性は、転写制御自身に必要な分子機能の一つとしての役割を担っていると考えられた。
第二に、AhR以外の転写因子がリガンド依存性ユビキチンリガーゼとして機能する可能性に注目した。リガンド依存性ユビキチンリガーゼの生理作用における重要性の証明を目的とし、脂溶性ホルモン・ビタミンを受容する幾つかの核内受容体複合体に関して、in vitroでユビキチンリガーゼ活性を有することを見出した。脂溶性ビタミン受容体が、転写機能とは独立に、ユビキチンリガーゼ活性を介している可能性を見出した。脂溶性ホルモン、脂溶性ビタミンの生理作用の生体恒常性に関わる機能の一部がユビキチンリガーゼ活性を介して発揮される可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant E2F activation by polyglutamine expansion of androgen receptor in SBMA neuri (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Zhao Y, Ito S, Sawatsubashi S, Murata T, Furutani T, Shirode Y, Yamagata K, Tanabe M, Kimura S, Ueda T, Fujiyama S, Lim J, Matsukawa H, Kouzmenko AP, Aigaki T, Tabata T, Takeyama K, Kato S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 3818-3822
  • 査読あり
• [雑誌論文] AhR acts as an E3 ubiquitin ligase to modulate steroid receptor functions (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtake F, Fujii-Kuriyama Y, Kato S.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 77 ページ: 474-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrinsic AhR function underlies cross-talk of dioxins with sex hormone signalings (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtake F, Baba A, Fujii-Kuriyama Y, Kato S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 370 ページ: 541-546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrinsic AhR function underlies cross-talk of dioxins with sex hormone signalings (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtake F, Baba A, Fujii-Kuriyama Y, and Kato S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun On line掲載 ページ: 19-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] A histone lysine methyltransferase activated by non-canonical Wnt signalling suppresses PPAR-gamma transactivation (2007)
  • 著者名/発表者名: Takada I, Mihara M, Suzawa M, Ohtake F, Kobayashi S, Igarashi M, Youn MY, Takeyama K, Nakamura T, Mezaki Y, Takezawa S, Yogiashi Y, Kitagawa H, Yamada G, Takada S, Minami Y, Shibuya H, Matsumoto K, Kato S.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 9 ページ: 1273-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] DEAD-box RNA helicase subunits of the Drosha complex are required for procesing of rRNA and a subset of microRNAs (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Yamagata K, Fujiyama S, Matsumoto T, Koshida I, Yoshimura K, Mihara M, Naitou M, Endoh H, Nakamura T, Akimoto C, Yamamoto Y, Katagiri T, Foulds C, Takezawa S, Kitagawa H, Takeyama K, O'Malley BW, Kato S.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 9 ページ: 604-11
  • 査読あり
• [学会発表] リガンド依存性転写因子はユビキチンリガーゼ複合体として機能する (2008)
  • 著者名/発表者名: 大竹史明、藤井義明、加藤茂明
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] ユビキチンリガーゼを介した脂溶性リガンド情報伝達機構の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大竹史明、藤井義明、加藤茂明
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] ダイオキシン受容体はリガンド依存性E3ユビキチンリガーゼである (2008)
  • 著者名/発表者名: 大竹史明、藤井義明、加藤茂明
  • 総ページ数: 233
  • 出版者: 実験医学増刊 タンパク質の分解機構
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/indexe.html
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/indexe.html