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神経変性疾患、特にリソゾーム蓄積症の病態形成にオートファジーが果たす役割について

研究課題

研究課題/領域番号 19044023
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関順天堂大学 (2008)
大阪大学 (2007)

研究代表者

小池 正人  順天堂大学, 医学部, 准教授 (80347210)

研究分担者 柴田 昌宏  新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10343253)
研究期間 (年度) 2007 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
2008年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2007年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
キーワードリソソーム / オートファジー / カテプシン / ダブルノックアウトマウス / LC3 / p62 / ユビキチン / オートフアジー / ノックアウトマウス / GROD / A170 / SOSTM1
研究概要

本年度新たにカテプシンDとp62とのダブルノックアウトマウスを作成することに成功したが、神経病理学的所見はカテプシンD単独欠損マウスと異なる点は見いだすことが出来なかった。一方最近様々なリソソーム蓄積症においてオートファジーが抑制されているという報告が相次いでいる。カテプシンD欠損マウスにて、ユビキチン・p62強陽性の構造物が存在する理由として、当初オートファジーの阻害された結果蓄積している構造物と考えられたが、申請者らがカテプシンDとAtg7およびp62とのダブルノックアウトマウスを用いて遺伝学的に解析したところ、カテプシンD欠損マウスのこのようなユビキチン陽性の構造物は、オートファジー依存的にむしろ増大し、p62の有無に影響されないことから、これらの構造物はKomatsuらがAtg7欠損マウスで報告した凝集体とは全く別の構造物であることを強く示唆する結果を得た (Koike et.al.., 投稿準備中) 。また、カテプシンD/Atg7ダブルノックアウトマウス神経細胞体においては異常なリソゾーム様構造物の蓄積がカテプシンD単独欠損マウスと同様認められた。これはカテプシンD/Atg7ダブルノックアウトマウスの異常なリソゾーム内にはエンドサイトーシスないしマクロオートファジー以外のオートファジー経路によりリソソームに取り込まれた基質が分解されずに蓄積している可能性がある。以上の着眼点を基に、カテプシンD/Atg7ダブルノックアウトマウスとカテプシンD単独ノックアウトマウスを比較検討し、カテプシンD欠損マウスの病態形成におけるオートファジーの関与についてその実体を検討中である。

報告書

(2件)
  • 2008 実績報告書
  • 2007 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2009 2008 2007

すべて 雑誌論文 (15件) (うち査読あり 15件) 学会発表 (14件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Autophagy-Physiology and Pathophysiology2008

    • 著者名/発表者名
      Uchiyama Y, et.al.
    • 雑誌名

      Histochem Cell Biol 129

      ページ: 407-420

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Autophagic neuron death in neonatal brain ischemia/hvnoxia2008

    • 著者名/発表者名
      Uchiyama Y, et.al.
    • 雑誌名

      Autophagy 4

      ページ: 404-408

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ablation of Csk in neural crest lineages causes corneal anomaly by der egulating collagen fibril organization and cell motility2008

    • 著者名/発表者名
      Takatsuka A, et.al.
    • 雑誌名

      Dev Biol 315

      ページ: 474-488

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Morphological and biochemical signs of age-related neurodegene rative changes in Klotho mutant mice2008

    • 著者名/発表者名
      Shiozaki M, et.al.
    • 雑誌名

      Neuroscience 152

      ページ: 924-941

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inefficient phagosome maturation in infant macrophages2008

    • 著者名/発表者名
      Saito F, et.al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 375

      ページ: 113-118

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human herpesvirus-6 induces MVB formation and virus egress occ urs via an exosomal release pathway2008

    • 著者名/発表者名
      Mori Y, Koike M, et.al.(equal contributors)
    • 雑誌名

      Traffic 9

      ページ: 1728-1742

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GPHR is a novel anion channel critical for acidification and functions of the Golgi apparatus2008

    • 著者名/発表者名
      Maeda Y, et.al.
    • 雑誌名

      Nat Cell Biol 10

      ページ: 1135-1145

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of Autophagy Prevents Hippocampal Pyramidal Neuron Deatn after Hypoxic-Ischemic Injury.2008

    • 著者名/発表者名
      Koike, et. al.
    • 雑誌名

      Am.J.Pathol 172

      ページ: 454-469

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Developing Post-Mitotic Mammalian Neurons In Vivo Lacking Apaf-1 Undergo Programmed Cell Death by a Caspase-Independent, Non-Apoptotic Pathway Involving Autophagy.2008

    • 著者名/発表者名
      Oppenheim, et. al.
    • 雑誌名

      J. Neurosci. 28

      ページ: 1490-1497

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Participation of autophagy in renal ischemia/reperfusion injury.2008

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, et. al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 368

      ページ: 300-306

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lysosomal Degradation of Nuclear DNA by Dnase II-like Acid Dnase in Cortical Fiber Cells of Mouse Eye Lens.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakahara, et. al.
    • 雑誌名

      FEBS J 274

      ページ: 3055-3064

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] RGS18 acts as a negative regulator of osteoclastogenesis by modulating acid-sening OGR1/NFAT signaling pathway.2007

    • 著者名/発表者名
      Iwai, et. al.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Res. 22

      ページ: 1612-20

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of Tim-4 as a phosphatidylserine receptor.2007

    • 著者名/発表者名
      Miyanishi, et. al.
    • 雑誌名

      Nature 450

      ページ: 435-439

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice.2007

    • 著者名/発表者名
      Komatsu, et. al.
    • 雑誌名

      Cell 131

      ページ: 1149-1163

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of a Recombinant Oka Varicella Vaccine Expressing Mumps Virus Hemagglutinin-Neuraminidase Protein as a Polyvalent Live Vaccine.2007

    • 著者名/発表者名
      Somboonthum, et. al.
    • 雑誌名

      Vaccine 25

      ページ: 8741-8755

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] エンドソームアダプターp18とリン酸化シグナリング2008

    • 著者名/発表者名
      名田茂之, ら
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化等会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル
    • 年月日
      2008-12-12
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Acidification of the the Golgi apparatus is regualated by GPHR, a novel anion channel, and critical for glycosylation2008

    • 著者名/発表者名
      Maeda, et.al.
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル
    • 年月日
      2008-12-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] The role of macroautophagy in the pathogenesis of lysosomal st orage disease due to cathepsin D deficiency2008

    • 著者名/発表者名
      Koike, et.al.
    • 学会等名
      Neuroscience 2008, 38th Annual Meeting Society for Neuroscience
    • 発表場所
      Washington Convention Center
    • 年月日
      2008-11-17
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Lysosomal cathepsin D in neurons is in part delivered f rom elial cells2008

    • 著者名/発表者名
      Shibata, et.al.
    • 学会等名
      Neuroscience 2008, 38th Annual Meeting Society for Neuroscience
    • 発表場所
      Washington Convention Center
    • 年月日
      2008-11-17
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 低酸素-脳虚血負荷後の海馬錐体細胞の細胞死におけるオートファジーの関与について2008

    • 著者名/発表者名
      小池正人, ら
    • 学会等名
      第31回日本神経科学大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム
    • 年月日
      2008-07-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] マウス脳におけるカテプシンDの再取り込み2008

    • 著者名/発表者名
      柴田昌宏, ら
    • 学会等名
      第31回日本神経科学大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム
    • 年月日
      2008-07-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] エタノール細胞障害における赤ワインと白ワインエキスの修復能の効果2008

    • 著者名/発表者名
      塩崎元子, ら
    • 学会等名
      第31回日本神経科学大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム
    • 年月日
      2008-07-10
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Human herpesvirus-6 induces MVB formation and virus egress via an exosomal release pathway2008

    • 著者名/発表者名
      Mori and Koike, et.al.
    • 学会等名
      第60会日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2008-07-01
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Selective autophagy regulates formation of cytoplasmic inclusions.2007

    • 著者名/発表者名
      Komatsu, et. al.
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会 第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2007-12-13
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Involvement of autophagy in neurons of the hippocampus after adult mouse hypoxic-ischemic injury.2007

    • 著者名/発表者名
      Koike, et. al.
    • 学会等名
      76th Annual Meeting Society for Neuroscience
    • 発表場所
      サンデイエゴ
    • 年月日
      2007-11-06
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] カテプシンD欠損に伴うリソソーム蓄積症の病態形について2007

    • 著者名/発表者名
      小池正人
    • 学会等名
      第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会合同大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2007-09-11
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 中枢神経特異的カテプシンD欠損による神経性セロイドリポフスチン蓄積症類似症状の誘導2007

    • 著者名/発表者名
      柴田昌宏
    • 学会等名
      第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会合同大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2007-09-11
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Posssible roles of LC3, ubiquitin, and P62 in the accumulation of lysosomes in neurons deficient in Cathepsin D.2007

    • 著者名/発表者名
      Koike, et. al.
    • 学会等名
      7th IBRO World Congress of Neuroscience
    • 発表場所
      メルボルン
    • 年月日
      2007-07-14
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] A mouse with low exprrssiion of Cathepsin D is a model animal of neuronal Ceroid Lipofuscinosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Shibata, et. al.
    • 学会等名
      7th IBRO World Congress of Neuroscience
    • 発表場所
      メルボルン
    • 年月日
      2007-07-14
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] Chapter 3 Autophagic neuron death.Method in Enzymology In : Autophagy in Disease and Clinical Applications, Part C Ed. Daniel J. Klionsky2009

    • 著者名/発表者名
      Uchiyama Y, et.al.
    • 出版者
      Elsevier Inc
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2007-04-01   更新日: 2018-03-28  

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