研究課題
基盤研究(A)
我々は、カンジダ感染防御を担う自己免疫調節遺伝子(AIRE)の意義を明らかにする目的で、Aireノックアウト(KO)マウスを用いた実験研究および末梢免疫細胞におけるAIRE遺伝子、AIRE蛋白の発現とその制御、機能解析を行ってきた。その結果、まず、末梢樹状細胞、B細胞、活性化Tに強く発現し、MAPK経路がその発現を誘導する知見を報告してきた。一方、高いレベルでAIREを発現している活性化T細胞では、蛋白の発現がほとんど認められず、遺伝子発現と蛋白表出に著しい乖離があることが判明した。そのメカニズムとして、特定のmicroRNA(仮称:has-miR-anti-AIRE)が活性化T細胞に限定して高く発現していることが明らかとなり、AIREの発現制御機構に重要な要素を同定した可能性があるため、その意義を検証する必要があると考えられる。さらに、AIRE蛋白の表出について、Western blotを安定して施行する技術を確立し、その結果、AIRE発現細胞ではその種類によって、58kDaのAIRE全蛋白と45kDaのAIRE-2のスプライスバリアントの2種類の分子量が異なる蛋白を表出していることを見いだした。一方、マウスを用いた感染実験研究において、カンジダ症に感受性を示す実験条件を確定し、さらにT細胞欠損ヌードマウス、Bリンパ球欠損マウス、T細胞、Bリンパ球両方欠損Rag-1マウス、で検討したところ、Rag-1欠損マウスのみがAire欠損マウスと同じレベルの感受性亢進を示した。このことは、カンジダ感染防御に働くAireはT細胞、Bリンパ球、ともに独立して重要であると推測されるがその詳細なメカニズムについては、さらに検討が必要である。
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