種々の代謝調節系におけるLRP5の役割

• 研究課題/領域番号: 19300227
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 徳男 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (30192412)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2009年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2008年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2007年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 生活習慣病 / コレステロール / 糖尿病 / LPR5 / Wnt / LRP5

研究概要

低密度リポタンパク関連遺伝子5(LRP5)の異常は耐糖能や血中コレステロール値、動脈硬化の悪化などを促進します。糖や脂質など種々の代謝系におけるLRP5の個体・細胞レベルでの機能を明らかにするためにLRP5のアゴニストであるWntタンパクやアンタゴニストであるDickopf 1-3、可溶性のレセプターsoluble frizzled related proteins、やドミナント・ネガテイブミュータントLRP5/6などのLRP5シグナリンングに関わる種々のタンパクを遺伝子導入培養細胞の培地より精製し、これらの精製タンパクの性質を明らかにし、個体レベルの役割の解析をしました。
特にWntタンパクは脂肪酸により修飾されているため、その精製は極めて難しく、界面活性剤を用いてのみ精製されています。しかしながら、界面活性剤を用いているために、個体レベルでの解析に用いることはできず、種々の代謝異常を伴う人の加齢疾患治療への応用もできません。本研究では細胞や個体レベルで使用可能なWntの精製を試み、個体レベルで糖や脂質代謝に及ぼすWntの効果を明らかにし、種々の加齢疾患治療への応用を目指しました。種々の試行錯誤の結果、最終的にWntタンパクを界面活性剤を用いず、大量に精製することができました。精製されたWntタンパクの性質をタンパク化学的に解析して、その個体レベルでの役割が解析可能にすることができました。

研究成果

• [雑誌論文] Fasting-induced hypothermia and reduced energy production in mice lacking acetyl-CoA synthetase 2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara I, Fujino T, Ishii M, Tanaka T, Shimosawa T, Miura S, Zhang W, Tokutake Y, Yamamoto J, Awano M, Iwasaki S, Motoike T, Okamura M, Inagaki T, Kita K, Ezaki O, Naito M, Kuwaki T, Chohnan S, Yamamoto TT, Hammer RE, Kodama T, Yanagisawa M, Sakai J
  • 雑誌名: Cell Metab 9(2) ページ: 191-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fasting-induced hypothermia and reduced energy production in mice lacking acetyl-CoA synthetase 2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara I, Fujino T, Ishii M, Tanaka T, Shimosawa T, Miura S, Zhang W, Tokutake Y, Yamamoto J, Awano M, Iwasaki S, Motoike T, Okamura M, Inagaki T, Kita K, Ezaki O, Naito M, Kuwaki T, Chohnan S, Yamamoto TT, Hammer RE, Kodama T, Yanagisawa M, Sakai J.
  • 雑誌名: Cell Metab 9 ページ: 191-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fasting-Induced hypothermia and reduced energy production in mice lacking acetyl-CoA synthetase 2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara I, Fujino T, Ishii M, Tanaka T, Shimosawa T, Miura S, Zhang W, Tokutake Y, Yamamoto J, Awano M, Iwasaki S, Motoike T, Okamura M, Inagaki T, Kita K, Ezaki 0, Naito M, Kuwaki T, Chohnan S, Yamamoto TT, Hammer RE, Kodama T, Yanagisawa M, Sa kai J
  • 雑誌名: Cell Metabolism 9(2) ページ: 191-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOX6 suppresses cyclin D1 promoter activity by interacting with beta-catenin and histone deacetylase 1, and its down-regulation induces pancreatic beta-cell proliferation (2007)
  • 著者名/発表者名: Iguchi H, Urashima Y, Inagaki Y, Ikeda Y, Okamura M, Tanaka T, Uchida A, Yamamoto TT, Kodama T, Sakai J
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 19052-19061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of apolipoprotein E in excess fat accumulation and insulin resistance (2007)
  • 著者名/発表者名: Gao J, Katagiri H, Ishigaki Y, Yamada T, Ogihara T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Kanzaki M, Yamamoto TT, Ishibashi S, Oka Y
  • 雑誌名: Diabetes 56 ページ: 24-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOX6 Suppresses Cyclin D1 Promoter Activity by Interacting with β-Ctenin and Histone Deacetylase 1, and Its Down-regulation Induces Pancreatic β-Cell Proliferation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iguchi H, Urashima Y, Inagaki Y, Ikeda Y, Okamura M, Tanaka T, Uchida A, Yamamoto TT, Kodama T, Sakai J
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 282(26) ページ: 19052-19061
  • 査読あり