p27低下で誘導される癌転移亢進遺伝子の機能解析と医学的応用

• 研究課題/領域番号: 19370083
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2008年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2007年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
• キーワード: 癌 / p27kip1 / 転移 / Gタンパク共役型受容体 / 細胞周期 / p27Kip1

研究概要

細胞周期抑制因子であるCDK阻害タンパク質p27Kip1の分解亢進が広範囲の癌で起こっており、p27の発現量低下は癌の予後と深く相関している。しかしながらその原因およびメカニズムは不明であった。我々はそれを解明すべく、p27の発現低下モデル細胞(p27-hKO)を作成し、マイクロアレイによる発現遺伝子解析を行った。その結果、機能未知の7回幕貫通Gタンパク共役型受容体GPR48/LGR4がp27の発現低下で発現が増加することを見出した。このGPR48の強制発現により癌細胞の浸潤能、肺転移は著明に亢進し、ノックダウンすることによりこの細胞の浸潤能は抑制され、肺転移能が低下した。またヒト大腸癌検体においてリンパ節転移とGPR48の発現亢進が相関していた。以上よりGPR48はp27の発現低下によって誘導される新たな浸潤転移促進遺伝子であることが判明した。またGPR48トランスジェニックマウスを作成し、個体レベルでの機能解析を試みたが、タンパク質としての発現が低く、改良が必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] TSU68 prevents liver metastasis of colon cancer xenografts by modulating the pre-metastatic niche (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M., Kikuchi, H., Ohta, M., Kawabata, T., Hiramatsu, Y., Kondo, K., Baba, M,. Kamiya, K., Tanaka, T., Kitagawa M.and Konno H.
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 9754-9762
• [雑誌論文] Intrarenal RAS activity and urinary angiotensinogen excretion in anti-thymocyte serum nephritis rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, N., Yamamoto, T., Huang, Y., Misaki, T., Fukasawa, H., Suzuki, H.,Togawa, A., Suzuki, S., Fujigaki, Y., Nakagawa, T., Nakamura, Y., Suzuki, F., Kitagawa, M., Hishida, A.
  • 雑誌名: Am J.Physiol Renal Physiol 295 ページ: 1512-1518
• [雑誌論文] Novel insights into FGD3, a putative GEF for Cdc42, that undergoes SCF^<FWD1/・-TrCP>-mediated proteasomal degradation analogous to that of its homologue FGD1 but regulates cell morphology and motility differently from FGD1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, M., Matsushima, M., Hagiwara, H., Oshima, T., Fujino, T., Ando, K., Kikugawa, K., Tanaka, H., Miyazawa, K.and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 329-442
• [雑誌論文] Pirh2 interacts with and ubiquitylates signal recognition particle receptor beta subunit (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Hattori T, Isobe T, Kitagawa K, Oda T, Uchida C, Kitagawa, M
  • 雑誌名: Biomed Res 29 ページ: 53-60
  • NAID: 130004470702
• [雑誌論文] Stress via p^<53> pathway causes apoptosis by mitochondrial Noxa upregulation in doxorubicin-treated neuroblastoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurata, K., Yanagisawa, R., Ohira, M. Kitagawa, M., Nakagawara, A., Kamijo, T.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 741-754
• [雑誌論文] Regulation of TGF-beta signaling by Smads and its roles in tissue fibrosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa, H., Yamamato, T., Kitagawa, M.and Hishida, A.
  • 雑誌名: Current signal transduction therapy(review article) 3 ページ: 1-6
• [雑誌論文] Novel insights into FGD3, a putative GEF for Cdc42, that undergoes SCF-FWD1/β-TRCP-mediated proteasomal degradation analogous to that of its homologue FGD1 but regulates cell morphology and motility differently from FGD1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, M., et al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 13 ページ: 329-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrarenal RAS activity and urinary angiotensinogen excretion in anti-thymocyte serum nephritis rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, N., et al.
  • 雑誌名: Am J. Physiol Renal Physiol. 295
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSU68 prevents liver metastasis of colon cancer xenografts bymodulating the pre-metastatic niche. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M., et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 9754-9762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pirh2 interacts with and ubiquitylates signal recognition particle recept or beta subunit (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe, K., et. al.
  • 雑誌名: Biomed Res. 29 ページ: 53-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pirh2 Promotes Ubiquitin-Dependent Degradation of the CDK Inhibitor p27Kip1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hattori, T., Isobe, T., Abe, K., Kikuchi, H., Kitagawa, K., Oda, T., Uchida, C.and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Cancer Research 67 ページ: 10789-10795
• [雑誌論文] Critical and functional regulation of CHOP(C/EBP homologous protein)through the N-terminal portion (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohoka, N., Hattori, T., Kitagawa, M., Onozaki, K. and Hayashi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 35687-35694
• [雑誌論文] Contribution of Extracellular Signal-Regulated Kinases to the IL-1-induced Growth Inhibition of Human Melanoma Cells A375 (2007)
  • 著者名/発表者名: Arakawa, T., Yamamura, T., Hattori, T., Hayashi H., Mori, A., Yoshida, A., Uchida, C., Kitagawa, M.and Onozaki, K.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 8 ページ: 80-89
• [雑誌論文] Cys-881 is essential for the trafficking and secretion of truncated mutant ceruloplasmin in aceruloplasminemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Kono, S., Suzuki, H., Oda, T., Takahashi, Y., Shirakawa, K., Takahashi, Y., Kitagawa, M.and Miyajima, H.
  • 雑誌名: J.Hepatology 47 ページ: 844-850
• [雑誌論文] Effect of loss of heterozygosity of the c-kit gene on prognosis after hepatectomy for metastatic liver gastrointestinal stromal tumors (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, H., Yamamoto, M., Hiramatsu, Y., Baba, M., Ohta, M., Kamiya, K., Tanaka, T., Suzuki, S., Sugimura, H., Kitagawa, M., Kanai, T., Kitayama, Y., Kanda, T., Nishikura, K. and Konno, H
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1734-1739
  • NAID: 10020119012
• [雑誌論文] ARA54 is involved in transcriptional regulation of the cyclin D1 gene in human cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, H., Uchida, C., Hattori, T., Isobe, T., Hiramatsu, Y., Kitagawa, K., Oda, T., Konno, H.and Kitagawa, M
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 1752-1758
• [雑誌論文] Renal damage in obstructive nephropathy is decreased in Skp2-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., Fukasawa, H., Kitagawa, K., Uchida, C., Hattori, T., Isobe, T., Oda, T., Misaki, T., Ohashi, N., Nakayama, K., Nakayama, K.I., Hishida, A., Yamamoto, T.and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol 171 ページ: 473-483
• [雑誌論文] Phosphorylation of pRB at Ser612 by Chk1/2 leads to a complex between pRB and E2F-1 after DNA damage (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue, Y., Kitagawa, M.and Taya, Y.
  • 雑誌名: EMBO J 26 ページ: 2083-2093
• [雑誌論文] Genetically engineered neural stem cells migrate and suppress glioma cell growth at distant intracranial sites (2007)
  • 著者名/発表者名: Li, S., Gao, Y., Tokuyama, T.,Yamamoto, J., Yokota, N., Yamamoto, S., Terakawa, S., Kitagawa, M.and Namba, H.
  • 雑誌名: Cancer Letters 251(2) ページ: 220-227
• [雑誌論文] Pirh2 Promotes Ubiquitin-Dependent Degradation of the CDK Inhibitor p27Kip1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Hattori, T., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67 ページ: 10789-10795
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARA54 is involved in transcriptional regulation of the cyclin D1 gene in human cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, H., et. al.
  • 雑誌名: Carcinogesis 28 ページ: 1752-1758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal damage in obstructive nephropathy is decreased in Skp2-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., et. al.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol 171 ページ: 473-483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of loss of heterozygosity of the c-kit gene on prognosis after hepa tectomy for metastatie liver gastrointestinal stromal tumors (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, H., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1734-1739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cys-881 is essential for the trafficking and secretion of truncated mutant ceruloplasmin in aceruloplasminemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Kono, S., et. al.
  • 雑誌名: J.Hepatologp 47 ページ: 844-850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress via p53 pathway causes apoptosis by mitochondrial Noxa upregul ation in doxorubicin-treated neuroblastoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurata, K., et. al.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 741-754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical and functional regulation of CHOP(C/EBP hoinologous protein)through the N-terminal portion (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohoka, N., et. al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 35687-35694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of Extracellular Signal-Regulated Kinases to the IL-1-induced Growth Inhibition of Human Melanoma Cells A375 (2007)
  • 著者名/発表者名: Arakawa, T., et. al.
  • 雑誌名: Internetional Immunopharmacology 8 ページ: 80-89
  • 査読あり
• [学会発表] GPR48による癌転移機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 磯部智康, 島田真衣, 劉寧, 北川恭子, 鈴木小由里, 小田敏明, 服部隆行, 内田千晴, 北川雅敏
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] タンパク質過剰発現誘導性小胞体の構造と機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小田敏明, 服部隆行, 磯部智康、北川恭子, 内田千晴, 横田貞記 北川雅敏
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] タンパク質過剰発現誘導性小胞体の構造と機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小田敏明, 等
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] 細胞周期制御分子p27のユビキチン依存的分解機構と病態 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北川雅敏
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] Novel regulatory mechanisms of Cyclin D1 expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, M. et.al.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Novel regulatory mechanisms of Cyclin Dl expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, M., et. al.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] 癌関連核内因子のユビキチン依存的制御機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北川雅敏
  • 学会等名: Nuclear Signaling JAPAN 2007シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-13
• [備考]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/bio1/index-j.html
• [備考]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/bio1/index-j.html