NSAIDsによるストレス蛋白質誘導と、NSAIDsの多彩な薬理作用における役割

• 研究課題/領域番号: 19390023
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 水島 徹 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (00264060)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2008年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2007年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
• キーワード: NSAIDs / アルツハイマー / ストレス蛋白質 / レポータープラスミド / 炎症性腸疾患 / 炎症性サイトカイン / 熱ショック蛋白質 / 活性酸素種 / HSF1

研究概要

細胞、動物レベルで、NSAIDsによる抗アルツハイマー作用へのストレス蛋白質誘導の関与を検討した。その結果、GRP78など種々の小胞体シャペロンの発現を抑制した時、NSAIDsによる抗アルツハイマー作用効果が見られなくなることを見いだした。一方、動物レベルでは、APPの過剰発現マウスを用いて、ストレス蛋白質の過剰発現の効果を調べたところ、アルツハイマー病症状が緩和されることを見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic effect of lecithinized superoxide dismutase (PC-SOD) against colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, T., Tanaka, K., Tasaka, Y., Namba, T., Suzuki, J., Ishihara, T., Okamoto, S., Hibi, T., Takenaga M., Igarashi, R., Sato, K., Mizushima, Y. and Mizushima, T
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther 328 ページ: 152-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linkage between phosphorylation of the origin recognition complex and its ATP-binding activity in Saccharomyces cerevisiae. (2009)
  • 著者名/発表者名: Makise, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 3396-3407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of S100P expression by non-steroidal anti-inflammatory drugs and its role in their anti-tumorigenic effects. (2009)
  • 著者名/発表者名: Namba, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 4158-4167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of origin recognition complex in Saccharomyces cerevisiae, by use of degron mutants (2008)
  • 著者名/発表者名: Makise, M., Matsui, N., Yamairi, F., Takahashi, M., Takehara, M., Asano, T. and Mizushima, T
  • 雑誌名: J. Biochem. 43 ページ: 455-465
  • NAID: 10024909176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of new type of NSAIDs with lower gastric side effects (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, T
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 28 ページ: 100-104
  • NAID: 10022602322
  • 査読あり
• [雑誌論文] a heterodimeric ABC type multidrug efflux pump, in Serratia marcescens (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuo T, Chen, J., Minato, Y., Ogawa, W., Mizushima, T., Kuroda, T. and Tsuchiya T. SmdAB
  • 雑誌名: J. Bacteriol 190 ページ: 648-654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of mutant origin recognition complex with reduced ATPase activity in vivo and in vitro (2008)
  • 著者名/発表者名: Takehara, M., Makise, M., Takenaka, H., Asano, T. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Biochem. J. 413 ページ: 535-543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonging the in vivo residence time of prostaglandin E(1) with biodegradable nanoparticles. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, T., Takahashi. M., Higaki, M., Takenaga, M., Mizushima, T. and Mizushima Y.
  • 雑誌名: Pharm. Res. 25 ページ: 1686-1695
  • 査読あり
• [雑誌論文] NSAIDs suppress the expression of claudin-2 to promote invasion activity of cancer cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Mima, S., Takehara, M., Takada, H., Nishimura, T., Hoshino, T., and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 10 ページ: 1994-2000
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and function of TETRAN, a new type of membrane transporter. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ushijima, H., Hiasa, M., Namba, T., Hwang, H-J., Hoshino, T., Mima, S., Tsuchiya, T., Moriyama, Y. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 374 ページ: 325-330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Various stress proteins protect gastric mucosal cells against non-steroidal anti-inflammatory drugs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, T.
  • 雑誌名: Inflammopharmacology 15 ページ: 67-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism for the degradation of origin recognition complex containing Orc5p with a defective walker A motif and its suppression by over-production of Orc4p in yeast cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Makise, M., Takahashi, N., Matsuda, K., Yamairi, F., Suzuki, K., Tsuchiya, T., and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Biochem. J. 402 ページ: 397-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum chaperones inhibit the production of amyloid-・peptides. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., Nakaya, T., Araki, W., Suzuki, K., Suzuki, T. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Biochem. J. 402 ページ: 81-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of 150-kDa oxygen-regulated protein (ORP150) by celecoxib in human gastric carcinoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Namba, T., Hoshino, T., Tanaka, K., Tsutsumi, S., Ishihara, T., Mima S., Suzuki, K., Ogawa, S. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Mol. Pharmacol. 71 ページ: 860-870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence for a protective role of heat shock factor 1 against irritant-induced gastric lesions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Tsutsumi, S., Arai, Y., Hoshino, T., Suzuki, K., Takai, E., Itoh, T., Takeuchi, K., Nakai, A. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Mol. Pharmacol. 71 ページ: 985-993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of ATF6 by endoplasmic reticulum stressors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Namba, T., Ishihara, T., Tanaka, K., Hoshino, T. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 355 ページ: 543-548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the TPO1 gene in yeast, and its human orthologue TETRAN, which cause resistance to NSAIDs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mima, S., Ushijima, H., Hwang, H-J., Tsutsumi, S., Makise, M., Yamaguchi, Y., Tsuchiya, T., Mizushima, H. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 1457-1463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of up-regulation of PUMA in non-steroidal anti-inflammatory drug-induced apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, T., Hoshino, T., Namba, T., Tanaka, K. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 356 ページ: 711-717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous measurements of K^+ and calcein release from liposomes and the determination of pore size formed in the membrane. (2007)
  • 著者名/発表者名: Katsu, T., Imamura, T., Komagoe, K., Masuda, K. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Anal. Sci. 23 ページ: 517-522
  • NAID: 130004441439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of a multidrug efflux pump, SmfY, from Serratia marcescens. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shahcheraghi, F., Minato, Y., Chen, J., Mizushima, T., Ogawa, W., Kuroda, T. and Tsuchiya T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 30 ページ: 798-800
  • NAID: 110006271227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence for a protective role for heat shock factor 1 and heat shock protein 70 against colitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K. Namba, T., Arai, Y., Fujimoto, M., Adachi, H., Sobue, G., Takeuchi, K., Nakai, A. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 23240-23252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between ORC and Cdt1p of Saccharomyces cerevisiae (2007)
  • 著者名/発表者名: Asano, T., Makise, M., Takehara, M. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: FEMS Yeast Res 8 ページ: 1256-1262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yeast two-hybrid analysis of the origin recognition complex of Saccharomyces cerevisiae : interaction between subunits and identification of binding proteins. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, K., Makise, M., Sueyasu, Y., Takehara, M., Asano, T. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: FEMS Yeast Res. 8 ページ: 1263-1269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of prostaglandin E_2 in production of amyloid-peptides both in vitro and in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., Nakaya, T., Houman, T., Sugimoto, Y., Araki, W., Narita, M., Narumiya, S., Suzuki, T. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 32676-32688
  • 査読あり
• [雑誌論文] an RND-type multidrug efflux transporter in Vibrio parahaemolyticus. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, T., Hayashi, K., Morita, Y., Koterasawa, M., Ogawa, W., Mizushima, T, Tsuchiya, T. and Kuroda, T. VmeAB
  • 雑誌名: Microbiology 153 ページ: 4129-4137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence for a protective role of heat shock factor 1 against irritant-induced gastric lesions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 71 ページ: 985-993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence for a protective role for heat shock factor 1 and heat shock protein 70 against colitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 282 ページ: 23240-23252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of prostaglandin E^2 in production of amylold-β peptides both in vitro and in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 282 ページ: 32676-32688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of both COX-1 and COX-2 and resulting decrease in the level of prostaglandins E2 is responsible for NSAID-dependent exacerbation of colitis
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Suemasu, S., Ishihara, T., Tasaka, Y., Arai, Y. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of claudin expression on paracellular permeability, migration and invasion of colonic cancer cells
  • 著者名/発表者名: Takehara, M., Nishimura, T., Mima, S., Hoshino, T. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull (in press)
  • NAID: 130000117145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linkage between phosphorylation of the origin recognition complex and its ATP-binding activity in Saccharomyces cerevisiae.
  • 著者名/発表者名: Makise, M., Takehara, M., Kuniyasu, A., Matsui, N., Nakayama, H. and Mizushima, T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of S100P expression by non-steroidal anti-inflammatory drugs and its role in their anti-tumorigenic effects.
  • 著者名/発表者名: Namba, T., Houman, T., Nishimura, T., Mima, S., Hoshino, T. and Mizushima, T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive role of CHOP, a transcription factor involved in the ER stress response in the development of colitis.
  • 著者名/発表者名: Namba, T., Tanaka, K., Ito, Y., Ishihara, T., Hoshino, T., Gotoh, T., Endo, M., Sato, K. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Am. J. Pathol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive role of CHOP, a transcription factor involved in the ER stress response in the development of colitis.
  • 著者名/発表者名: Namba, T.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 医薬品開発の新しい流れ--既存薬の研究から新薬へ-- (2008)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 第2回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-12-21
• [学会発表] 温故知新創薬研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 第二回熊本創薬シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-12-18
• [学会発表] トランスクリプトソーム解析による医薬品の副作用機構の解明と、その副作用感受性診断、及び創薬への応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 創薬バイオマーカー探索研究事業研究発表会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-11-06
• [学会発表] 私が受け継ぐ医薬品開発研究--リポ剤の次に来るもの-- (2008)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 日本DDS学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-06
• [学会発表] HSF1、及びHSPsの遺伝子改変マウスを用いた、胃潰瘍、及び炎症性腸疾患に対する生体防御機構研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2008-10-04
• [学会発表] NSAIDs潰瘍発症の分子機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 日本潰瘍学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-09-23
• [学会発表] 副作用の少ない非ステロイド系抗炎症薬の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 日本薬学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-03-30
• [学会発表] HSF1ノックアウトマウスの、胃潰瘍、炎症性腸疾患感受性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 日本薬理学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-03-04
• [学会発表] 副作用の少ないNSAIDsの開発物理化学、有機化学、生化学、薬理学など、薬学の総合力を活かした創薬 (2007)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム特別企画
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-11-10
• [学会発表] 非ステロイド系抗炎症薬による胃潰瘍発症機構とHSP誘導薬による胃粘膜保護 (2007)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 九州山口薬学大会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2007-11-02
• [学会発表] 胃潰瘍、炎症性腸疾患に対するHSPの保護効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 日本潰瘍学会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2007-09-21
• [学会発表] 副作用の少ない非ステロイド系抗炎症薬の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 日本炎症・再生学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-08-04
• [学会発表] 胃潰瘍、炎症性腸疾患に対するHSPの保護効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 水島徹
  • 学会等名: 日本フリーラジカル学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-03