活性化ミクログリアの神経保護作用誘導を活用するアルツハイマー病新治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 19390031
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 川原 浩一 (2008) 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教 (10347015); 中山 仁 (2007) 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (70088863)
• 研究分担者: 中島 誠 熊本大学, 医学薬学研究部, 教授 (50207792) ; 國安 明彦 (国安 明彦) 熊本大学, 医学薬学研究部, 准教授 (90241348) ; 川原 浩一 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教 (10347015)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2008年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2007年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ミクログリア / インターロイキン-4 / レチノイド / サブタイプ / 抗炎症性サイトカイン / レチノイド化合物 / モルヒネアナローグ / 特異的抗体 / 脳神経疾患 / 酸化ストレス / 脳虚血 / 神経細胞

研究概要

我々は、アルツハイマー病(AD)の新しい治療方策として生体に備わった抗炎症能力を誘導・賦活化すること、特に抗炎症性の神経保護型ミクログリア(2型MG)を積極的に活用する戦略と、これを実現する薬物シーズの開発を行った。(1) in vitroにおける2型MGによる・アミロイド(A・)クリアランスの分子機構を解明した(J. Immunol., 2008)。(2) (1)のA・クリアランス能がin vivoでも作動するかを、本病態モデルの一つAPP23マウスを用い、脳内にサイトカインを微量注入して調べた結果、A・蓄積が有意に認められる4.5月齢では、蓄積A・の減少とこれに伴う記憶学習能の有意な改善を認めることができた。(3) IL-4分泌促進能をもつある種の薬物候補化合物(経口投与)を用いても、APP23における脳内Aβ_42量が減少するとの予備知見も得た。

研究成果

• [雑誌論文] Marked induction of inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in rat CD40+ microglia by comparison to CD40- microglia (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K., Yoshida, A., Koga, K., Yokoo, S., Kuniyasu, A., Gotoh, T., Sawada, M., Nakayama, H.
  • 雑誌名: J. Neuroimmunol. 208 ページ: 70-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic approach to develop peptide inhibitors delective for brain-type sodium channels on the basis of pompilidotoxin structure (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokote, S., Setoguchi, R., Shimizu, E., Kawahara, K., Kuniyasu, A., Shirasaki, T., Takahama, K., Konno, K., Kawai, N., Yamaoka, K., Kinoshita, E., Nakayama H.
  • 雑誌名: Heterocycles 79 ページ: 925-933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linkage between Phosphorylation of the Origin Recognition Complex and Its ATP Binding Activity in Saccharomyces cerevisiae (2009)
  • 著者名/発表者名: Makise, M., Takehara, M., Kuniyasu, A., Matsui, N., Nakayama, H., Mizushima, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 284 ページ: 3396-3407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked induction of inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-α in rat CD40+ microglia by comparison to CD40- microglia (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, K.
  • 雑誌名: J. Neuroimmunol. 208 ページ: 70-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic approach to develop peptide inhibitors detective for brain-type sodium channels on the basis of pompilidotoxin structure (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokote, S.
  • 雑誌名: Heterocycles (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seeking "Etwas Neues"--from bioorganic chemistry to Alzheimer's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 128 ページ: 1631-1643
  • NAID: 110006991378
• [雑誌論文] IL-4-induced selective clearance of oligomeric ・-amyloid peptide_<1-42> by rat type-2 microglia (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, E., Kawahara, K., Kajizono, M., Sawada, M., Nakayama, H.
  • 雑誌名: J. Immunol 181 ページ: 6503-6513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutagenicity of 8-nitroguanosine, a product of nitrative nucleoside modification by reactive nitrogen oxides, in mammalian cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, K., Akuta, T., Sawa, T., Kim, H. W., Fujii, S., Okamoto, T., Nakayama, H., Ohigashi, H., Murakami, A., Akaike, T.
  • 雑誌名: Cancer Lett 262 ページ: 239-247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subdomain IIIA of dog albumin contains a binding site similar to site II of human albumin (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, K., Fukuda, H., Chuang, V. T., Yamasaki, K., Kawahara, K., Nakayama, H., Suenaga, A., Maruyama, T., Otagiri, M.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 36 ページ: 81-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinatorial targeting of the macropinocytotic pathway in Leukemia and lymphoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Takahashi, S., Kamikatahira, H., Kuroki, Y., Jaalouk, D. E., O'Brien, S., Koivunen, E., Arap, W., Pasqualini, R., Nakayama, H., Kuniyasu, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 283 ページ: 11752-11762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive overexpression of P-glycoprotein, rather than breast cancer resistance protein or organic cation transporter 1, contributes to acquisition of imatinib-resistance in K562 cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirayama, C., Watanabe, H., Nakashima, R., Nanbu, T., Hamada, A., Kuniyasu, A., Nakayama, H., Kawaguchi, T., Saito, H.
  • 雑誌名: Pharm. Res 25 ページ: 827-835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linkage between phosphorylation of the origin recognition complex and its ATP binding activity in saccharomyces cerevisiae (2008)
  • 著者名/発表者名: Makise, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 3396-3407
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-4-induced selective clearance of oligomeric β-amyloid peptide_<1-42> by rat type-2 microglia (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, E.
  • 雑誌名: J. Immunol. 181 ページ: 6503-6513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subdomain IIIA of dog albumin contains a binding site similar to site II of human albumin. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 36(1) ページ: 81-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutagenicity of 8-nitroguanosine,a product of nitrative nucleoside modification by reactive nitrogen oxides,in mammalian cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 262(2) ページ: 239-247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinatorial targeting of the macropinocytotic pathway in Leukemia and lymphoma cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 283(17) ページ: 11752-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive overexpression of P-glycoprotein,rather than breast cancer resistance protein or organic cation transporter 1,contributes to acquisition of imatinib-resistance in K562 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirayama C.
  • 雑誌名: Pharm.Res. 25(4) ページ: 827-835
  • 査読あり
• [学会発表] IL-4/IL-13で誘導されるAβクリアランス能 : アルツハイマー病モデルAPP23マウスでの評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] ペプチドリガンドによる白血病細胞における非アポトーシス性細胞死誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] 現代的疾患への分子化学的アプローチ - メタボリック症候群とアルツハイマー病を例に (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山仁
  • 学会等名: 第10回日本薬学会創薬ビジョンシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-19
• [学会発表] 現代的疾患への分子化学的アプローチ -メタボリツク症候群とアルツハイマー病を例に (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山 仁
  • 学会等名: 第10回日本薬学会創薬ビジョンシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-19
• [学会発表] LPS/IFNγ海馬内投与ラットにおいてiNOSタンパク質はKM9F5陽性ミクログリアに発現する (2008)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] ミクログリア選択的に取り込まれる新規ペプチドリガンドの同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] Immunohistochemical analysis of heterogeneous microglial populations in the rat brains of several developing satges by using a novel antibody KM9F5 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西健太郎
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] IL-4/IL-13で誘導されるAβクリアランス能 : アルツハイマー病モデルマウスでの評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] LPS/IFN γ 海馬内投与ラツトにおいてiNOSタンパク質はKM9F5陽性ミクロクリアに発現する (2008)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] ミクロクリア選択的に取り込まれる新規ペプチドリガンドの同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山中暢人
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会第31回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] 脂肪細胞における酸化ストレス誘発性PAI-1分泌の分子機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 井上祥子
  • 学会等名: 第25回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 延岡
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] 白血病細胞におけるミトコンドリア膜破壊ペプチドによる非アポトーシス性細胞死誘導 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋俊輔
  • 学会等名: 第25回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 延岡
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] IL-4/IL-13で誘導されるAβクリアランス能 : アルツハイマー病モデルマウスでの評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 末延道太
  • 学会等名: 第25回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 延岡
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] 新規抗体KM9F5を用いた、成長段階のラット脳におけるヘテロなミクログリア集団の免疫組織化学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西健太郎
  • 学会等名: 第25回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 延岡
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Aβクリアランス能誘導からみたレチノイドのアルツハイマー病治療の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第19回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-11-22
• [学会発表] Aβクリアランス能誘導からみたレチノイドのアルツハイマー病治療の可能性. (2008)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第19回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-11-22
• [学会発表] Microglia targeting peptide ligands with cell-penetrating properties (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuniyasu, A.
  • 学会等名: 38^<th> Annual Meeting of Societyfor Neuroscience
  • 発表場所: Washington, D. C., USA
  • 年月日: 2008-11-18
• [学会発表] マクロピノサイトーシスでの薬物送達と白血病細胞ターゲティング能をもつ新しいペプチド (2008)
  • 著者名/発表者名: 國安明彦
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-26
• [学会発表] Different induction of iNOS and TNF-alpha by LPS in two subtypes of rat microglia (2007)
  • 著者名/発表者名: 川原浩一
  • 学会等名: 第80回日本生化学会大会第30回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Generation of Microglia-Specific monoclonal antibody that reveals heter ogeneous microglial populations in the developing rat brain (2007)
  • 著者名/発表者名: 中山仁
  • 学会等名: 第80回日本生化学会大会第30回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Generation of microglia-specific monoclonal antibody that reveals heterogeneous microglial populations in the developing rat brain. (2007)
  • 著者名/発表者名: 中山 仁
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Different induction of iNOS and TNFα by LPS in two subtypes of rat microglia. (2007)
  • 著者名/発表者名: 川原 浩一
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] 白血病細胞選択性を示す細胞内導入ペプチドの同定とその性質 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋俊輔
  • 学会等名: 第80回日本生化学会大会第30回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] アディポサイトカイン発現におけるリゾリン脂質の影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 井上祥子
  • 学会等名: 第80回日本生化学会大会第30回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 白血病細胞選択的ペプチドの同定とその細胞内取り込み機序の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西村真平
  • 学会等名: 第24回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2007-12-08
• [学会発表] 神経芽腫細胞および単球細胞におけるLanCL-1の細胞内局在の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒木裕子
  • 学会等名: 第24回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2007-12-08
• [学会発表] ミクログリアサブタイプを識別するモノクローナル抗体の作製とそれを用いた応用研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鷲見朋子
  • 学会等名: 第24回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2007-12-08
• [学会発表] 炎症時におけるミクログリアサブタイプの機能的役割の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 横尾澄香
  • 学会等名: 第24回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2007-12-08
• [学会発表] ミクログリアサブタイプを識別するモノクローナル抗体の作製とそれを用いた応用研究. (2007)
  • 著者名/発表者名: 鷲見 朋子
  • 学会等名: 第24回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2007-12-08
• [学会発表] Aβクリアランス能誘導からみたレチノイドのアルツハイマー病治療への可能性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中山仁
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第18回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-24
• [学会発表] Aβクリアランス能誘導からみたレチノイドのアルツハイマー病治療への可能性. (2007)
  • 著者名/発表者名: 中山 仁
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第18回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-24
• [産業財産権] ラットI型ミクログリアを特異的に認識するモノクローナル抗体またはその断片 (2007)
  • 発明者名: 川原浩一, 中山仁, 倉津純一, 中村英夫, 築城裕正
  • 権利者名: 熊本大学
  • 産業財産権番号: 2007-501565
  • 出願年月日: 2007-07-30
• [産業財産権] ラットI型ミクログリアを特異的に認識するモノクローナル抗体 (2007)
  • 発明者名: 川原 浩一, 中山 仁, 倉津 純一, 中村 英夫, 築城 裕正
  • 権利者名: 川原 浩一, 中山 仁, 倉津 純一, 中村 英夫, 築城 裕正
  • 出願年月日: 2007-07-30