転写因子NF-E2による巨核球分化と血小板形成の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19390069
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 本橋 ほづみ 東北大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00282351)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2008年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2007年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
• キーワード: 転写因子 / 巨核球 / 血小板 / 細胞分化 / 胞体突起形成 / NF-E2 / 転写複合体 / 蛋白質複合体 / マイクロアレイ / トランスジェニックマウス

研究概要

NF-E2は、巨核球の終末分化と血小板産生に必須の転写活性化因子である。 本研究において、NF-E2が、血小板の機能に関わる因子群を統一的に制御することを明らかにした。また、NF-E2は、酸化ストレス応答を誘導する転写因子Nrf2に対して競合的に作用することにより、巨核球内の活性酸素の蓄積を促進し、巨核球分化を促進することを見いだした。本研究の成果は、巨核球の分化・成熟の体内環境が、産生される血小板の活性化能に影響を与える可能性を示唆するものである

研究成果

• [雑誌論文] 巨核球分化過程におけるストレス応答とその調節機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 雑誌名: 生化学 (印刷中)
  • NAID: 10025188147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological significance of reactive cysteine residues of Keap1 in determining Nrf2 activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Suzuki, T., Kobayashi, A., Wakabayashi, J., Maher, J., Motohashi, H., and Yamamoto, M
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol 28 ページ: 2758-2770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of selenocysteine tRNA gene in macrophage and liver results in compensatory gene induction of cytoprotective enzymes by Nrf2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Kelly, V. P., Motohashi, H., Nakajima, O., Takahashi, S., Nishimura, S., and Yamamoto, M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 283 ページ: 2021-2030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducibility of cytochrome P450 1A1 and chemical carcinogenesis by benzo[a]pyrene in AhR repressor-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Hosoya, T., Harada, N., Mimura, J., Motohashi, H., Takahashi, S., Nakajima, O., Motita, M., Kawauchi, S., Yamamoto, M., and Fujii-Kuriyama, Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 365 ページ: 562-567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological significance of reactive cysteine residues of Keapl in determining Nrf2 activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Suzuki, T., Kobayashi, A., Wakabayashi, J., Maher, J., Motohashi, H., and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol 28 ページ: 2758-2770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological significance of reactive cysteine residues of Keapl in determining Nrf2 activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Suzuki T, Kobayashi A, Wakabayashi J, Maher J, Motohashi H, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 28 ページ: 2758-2770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of selenocysteine tRNA gene in macrophage and liver results in compensatory gene induction of cytoprotective enzymes by Nrf2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kelly VP, Motohashi H, Nakajima O, Takahashi S, Nishimura S, and Yamamoto M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 2021-2030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducibility of cytochrome P450 1A1 and chemical carcinogenesis by benzo[a]pyrene in AhR repressor-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hosoya T, Harada N, Mimura J, Motohashi H, Takahashi S, Nakajima O, Motita M, Kawauchi S, Yamamoto M, and Fujii-Kuriyama Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 365 ページ: 562-567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 Neh5 domain is differentially utilized in the transactivation of cytoprotective genes (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhang, J., Hosoya, T., Maruyama, A., Nishikawa K., Maher, J.M., Ohta, T., Motohashi, H., Fukamizu, A., Shibahara, S., Itoh, K., and Yamamoto, M
  • 雑誌名: Biochem. J 404 ページ: 459-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis distinguishing the DNA binding profile of NRF2-MAF heterodimer from that of MAF homodimer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura, M., Yamamoto, T., Zhang, J., Itoh, K., Kyo, M., Kamiya, T., Aburatani, H., Katsuoka, F., Kurokawa, H., Tanaka, T., Motohashi, H., and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 282 ページ: 33681-33690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carcinogenesis and transcriptional regulation through Maf recognition elements (2007)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, H., and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 135-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血小板形成を支える転写制御機構と血小板異常症 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 雑誌名: 実験医学 25 ページ: 1618-1623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis distinguishing the DNA binding profile of NRF2-MAF heterodimer from that of MAF homodimer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yamamoto T, Zhang J, Itoh K, Kyo M, Kamiya T, Aburatani H, Katsuoka F, Kurokawa H, Tanaka T, Motohashi H^*, and Yamamoto M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 33681-33690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 Neh5 domain is differentially utilized in the transactivation of cytoprotective genes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Hosoya T, Maruyama A, Nishikawa K, Maher JM, Ohta T, Motohashi H, Fukamizu A, Shibahara S, Itoh K and Yamamoto M
  • 雑誌名: Biochem. J. 404 ページ: 459-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carcinogenesis and transcriptional regulation through Maf recognition elements. (2007)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, H., and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 135-139
  • 査読あり
• [学会発表] Gata1 gene hematopoietic regulatory domain directs functionally sufficient expression of NF-E2 p45 in megakaryocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, H., Takayama, M., Fujita, R., Katsuoka, F., Suzuki, M., and Yamamoto, M
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Cell Bioligy of Megakaryocytes & Platelets
  • 発表場所: Galveston, Texas
• [学会発表] NF-E2 p45 N-terminal region is essential for transactivation mediating terminal differentiation of megakaryocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Takayama, M., Motohashi, H., Ikura, T., Igarashi, K., and Yamamoto, M
  • 学会等名: Molecular mechanism of environmental response to food and oxygen III
  • 発表場所: Gonryo-kaikan in Tohoku University, Sendai, Japan
• [学会発表] Gata1 hematopoietic regulatory domain directs sufficient expression of NF-E2 p45 in megakaryocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujita, R., Takayama, M., Motohashi, H., and Yamamoto, M
  • 学会等名: Molecular mechanism of environmental response to food and oxygen III
  • 発表場所: Gonryo-kaikan in Tohoku University, Sendai, Japan
• [学会発表] Gatal gene hematopoietic regulatory domain directs functionally sufficient expression of NF-E2 p45 in megakaryocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H, Takayama M, Fujita R, Katsuoka F, Suzuki M and Yamamoto M.
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Cell Bioligy of Megakarvocytes & Platelets.
  • 発表場所: Galveston, Texas, USA
• [学会発表] 巨核球分化と転写因子NF-E2による酸化ストレス蓄積プログラム. 第31回日本分子生物学会年会 (2008)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ, 高山昌理子, 藤田理恵, 勝岡史城, 山本雅之
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド.
• [学会発表] 巨核球における転写因子NF-E2 p45の転写調節機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高山昌理子, 井倉毅, 五十嵐和彦, 山本雅之, 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] NF-E2 p45欠失マウスの巨核球系のトランスジェニックレスキュー解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤田理恵, 高山昌理子, 本橋ほづみ, 山本雅之
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] S-Guanylation proteomics : NOと活性酸素に依存したユニークなチオール基翻訳後修飾 (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤智裕, 藤井重元, 入江厚, 岡本竜哉, 居原秀, 本橋ほづみ, 山本雅之, 赤池孝章
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] 新規環状ヌクレオチド8-ニトログアノシン3',5'-環状1リン酸による転写制御因子Keap1のS-グアニル化とその酸化ストレス応答における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元, 澤智裕, 岡本竜哉, 居原秀, 本橋ほづみ, 山本雅之, 赤池孝章.
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] 小Maf群因子3重欠損細胞レスキュー系の確立と同系を用いた小Maf群因子の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 勝岡史城, 中山博未, 本橋ほづみ, 山本雅之
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] 血小板分化におけるプロリン異性化控訴Pin1の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木伸幸, 小野栄夫, 北沢博, 本橋ほづみ, 原田彰宏, 秋山弘匡, 内田隆史
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] NO依存的なニトロ化ヌクレオチド、8-ニトログアノシン3', 5'-環状1リン酸の精製を介したKeap1チオール基の修飾 (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤智裕, 藤井重元, 入江厚, 岡本竜哉, 本橋ほづみ, 山本雅之, 赤池孝章
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場.
• [学会発表] NF-E2 enhances accumulation of reactive exygen species and promotes megakaryocytic terminal differentiation (2008)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, H., Takayama, M., Fujita, R., Katsuoka, F., and Yamamoto, M
  • 学会等名: 16th Conference on Hemoglobin Switching, Asilomar Conference Center
  • 発表場所: Monterey, California
• [学会発表] Physiological role of Keap1 S-guanylation by 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate formed in C6 glioma cells. Fifth International Conference Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S., Sawa, T., Okamoto, T., Ihara, H., Motohashi, H., Yamamoto, M., and Akaike, T
  • 学会等名: Festspielhaus Bregenz
  • 発表場所: Austria
• [学会発表] Nitric oxide-dependent sulfhydryl modification of Keap1 by 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawa, T., Fujii, S., Irie, A., Okamoto, T., Motohashi, H., Yamamoto, M., and Akaike, T
  • 学会等名: Fifth International Conference Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: Festspielhaus Bregenz, Austria
• [学会発表] Crystal structure of MafG in complex with iys cognate DNA (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa, H., Sueno, S., Kimura, M., Motohashi, H., Yamamoto, M., and Tanaka, T
  • 学会等名: The 21st Naito conference on Nuclear Dynamics and RNA [I]
  • 発表場所: Yatsugatake
• [学会発表] Crystal structure of MafG in complex with iys cognate DNA (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa H, Sueno S, Kimura M, Motohashi H, Yamamoto M, and Tanaka T.
  • 学会等名: The 21^<st> Naito conference on Nuclear Dynamics and RNA [I],
  • 発表場所: Yatsugatake, Japan
• [学会発表] Physiological role of Keapl S-guanylation by 8-nitroguanosine 3', 5'-cyclic monophosphate formed in C6 glioma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Sawa T, Okamoto T, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M. and Akaike T
  • 学会等名: Fifth International Conference Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: Festspielhaus Bregenz, Austria
• [学会発表] Nitric oxide-dependent sulfhydryl modification of Keapl by 8-nitroguanosine 3', 5'-cyclic monophosphate (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawa T, Fujii S, Irie A, Okamoto T, Motohashi H, Yamamoto M. and Akaike T
  • 学会等名: Fifth International Conference Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide.
  • 発表場所: Festspielhaus Bregenz, Austria
• [学会発表] NF-E2 enhances accumulation of reactive exygen species and promotes megakaryocytic terminal differentiation (2008)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H, Takayama M, Fujita R, Katsuoka F, and Yamamoto M
  • 学会等名: 16^<th> Conference on Hemoglobin Switching
  • 発表場所: Asilomar Conference Center, Monterey, California, USA
• [学会発表] NO依存的なニトロ化ヌクレオチド、8-ニトログアノシン3', 5'-環状1リン酸の精製を介したKeaplチオール基の修飾 (2008)
  • 著者名/発表者名: 澤智裕, 藤井重元, 入江厚, 岡本竜哉, 本橋ほづみ, 山本雅之, 赤池孝章
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] 巨核球分化と転写因子NF-E2による酸化ストレス蓄積プログラム. (2008)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ, 高山昌理子, 藤田理恵, 勝岡史城, 山本雅之
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] NF-E2 p45欠失マウスの巨核球系のトランスジェニックレスキュー解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤田理恵, 高山昌理子, 本橋ほづみ, 山本雅之.
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド.
• [学会発表] 新規環状ヌクレオチド8-ニトログアノシン3', 5'-環状1リン酸による転写制御因子KeaplのS-グアニル化とその酸化ストレス応答における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元, 澤智裕, 岡本竜哉, 居原秀, 本橋ほづみ, 山本雅之, 赤池孝章
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] 血小板分化におけるプロリン異性化控訴Pinlの機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木伸幸, 小野栄夫, 北沢博, 本橋ほづみ, 原田彰宏, 秋山弘匡, 内田隆史.
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] Clara-cell specific keap1 conditional knockout mice have strong Nrf2 activation but are sensitive to bleomycin-induced lung injury (2007)
  • 著者名/発表者名: Maher, J., Suzuki, T., Taguchi, K., Kawatani, Y., Motohashi, H., Ishii, Y., Yamamoto, M
  • 学会等名: The 2nd JST-ERATO Environmental Response Project International Symposium on "The Environmental Response" in Tsukuba
  • 発表場所: Japan
• [学会発表] Small Maf proteins are required for the stable nuclear localization of Nrf2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Katsuoka, F., Nakayama, H., Motohashi, H., and Yamamoto, M.
  • 学会等名: The 2nd JST-ERATO Environmental Response Project International Symposium on "The Environmental Response" in Tsukuba
  • 発表場所: Japan
• [学会発表] Molecular basis distinguishing the DNA binding profile of NRF2-MAF heterodimer from that of MAF homodimer (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura, M., Yamamoto, T., Zhang, J., Itoh, K., Katsuoka, F., Tanaka, T., Motohashi, H., and Yamamoto, M
  • 学会等名: The 2nd JST-ERATO Environmental Response Project International Symposium on "The Environmental Response" in Tsukuba
  • 発表場所: Japan
• [学会発表] Deciphering key reactive cysteines that determine Nrf2 activation in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Yamamoto, T., Kobayashi, A., Wakabayashi, J., Maher, J., Motohashi, H., and Yamamoto, M
  • 学会等名: The 2nd JST-ERATO Environmental Response Project International Symposium on "The Environmental Response" in Tsukuba
  • 発表場所: Japan
• [学会発表] c-Myb regulates CD9 gene expression during megakaryopoiesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Mukai, H.Y., Kono, T., Motohashi, H., Kojima, H., and Yamamoto, M
  • 学会等名: 49th ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta
  • 発表場所: Georgia, USA
• [学会発表] Maf認識配列に依存する転写制御の巨核球分化に対する貢献 (2007)
  • 著者名/発表者名: 木村桃子, 山本雅之, 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回に本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Mafホモ2量体とMaf-CNCへテロ2量体によるDNA認識様式の違いの分子基盤とその生物学的重要性の検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ, 木村桃子, 京基樹, 伊東健, 勝岡史城, 山本雅之
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回に本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Nrf2の核安定局在化における小Maf群因子の重要性の検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 勝岡史城, 中山博未, 本橋ほづみ, 山本雅之
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回に本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Clara-cell specific keap1 conditional knockout mice have strong Nrf2 activation but are sensitive to bleomycin-induced lung injury (2007)
  • 著者名/発表者名: Maher, J., Suzuki, T., Taguchi, K., Kawatani, Y., Motohashi, H., Ishii, Y., Yamamoto, M
  • 学会等名: 8th International ISSX meeting
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] 転写因子c-mybによる巨核球造血制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 向井陽美,本橋ほづみ,長澤俊郎,山本雅之
  • 学会等名: 第5回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路島
• [学会発表] The critical function of c-myb and its related genes on megakaryopoiesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Mukai, H.Y., Motohashi, H., Nagasawa, T., and Yamamoto, M
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Cell Biology of Megakaryocytes and Platelets
  • 発表場所: Ventura, CA, USA
• [学会発表] Mafホモ2量体とMaf-CNCヘテロ2量体によるDNA認識様式の違いの分子基盤とその生物学的重要性の検討. (2007)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ, 木村桃子, 京基樹, 伊東健, 勝岡史城, 山本雅之.
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回に本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Maf認識配列に依存する転写制御の巨核球分化に対する貢献. (2007)
  • 著者名/発表者名: 木村桃子, 山本雅之, 本橋ほづみ.
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回に本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Nrf2の核安定局在化における小Maf群因子の重要性の検討. (2007)
  • 著者名/発表者名: 勝岡史城, 中山博未, 本橋ほづみ, 山本雅之.
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回に本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜