NMDA受容体チロシンリン酸化を介する神経可塑性・病態制御の分子生理学的解析

• 研究課題/領域番号: 19390070
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 雅 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40134621)
• 連携研究者: 中澤 敬信 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00447335)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2008年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2007年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 脳 / 神経 / 神経科学 / Src型キナーゼ / NMDA受容体 / チロシンリン酸化 / 遺伝子改変マウス / 行動実験 / チャネル活性 / 線条体 / プロテオミクス / 2D-DIGE

研究概要

NMDA受容体は、イオンチャネルであると共に、細胞内シグナル分子でもある。私はNMDA受容体構成成分であるNR2A, 2Bのチロシンリン酸化がNMDA受容体の機能や作用の制御に関わると提唱してきた。本研究では、NMDA受容体のチロシンリン酸化部位を改変した遺伝子操作マウスを用い、NR2AやNR2Bのチロシンリン酸化が、それぞれ線条体でのドーパミンニューロンの活性化や扁桃でのLTP誘導を制御し、マウスの抗鬱反応や恐怖学習に関与することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of Fyn tyrosine kinase in the mouse dorsal hippocampus is essential for contextual fear conditioning (2008)
  • 著者名/発表者名: Isosaka T, Hattori K, Kida S, Kohno T, Nakazawa T, Yamamoto T, Yagi T and Yuasa S
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 28 ページ: 973-981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of dendritic spine morphology by an NMDA receptor-associated Rho GTPase-activating protein, p250GAP. J. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Kuriu T, Tezuka T, Umemori H, Okabe S, and Yamamoto T,
  • 雑誌名: Neurochem 105 ページ: 1384-1393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Fyn tyrosine kinase on the C57BL/6 genetic background causes hydrocephalus with defects in oligodendrocyte development. (2008)
  • 著者名/発表者名: Goto J, Tezuka T, Nakazawa T, Sagara H, and Yamamoto T.
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci 38 ページ: 203-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Fyn tyrosine kinase in the mouse dorsal hippocampus is essential for contextual fear conditioning (2008)
  • 著者名/発表者名: Isosaka T et al
  • 雑誌名: Eur.J. Neurosci. 28 ページ: 973-981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of dendritic spine morphology by an NMDA receptor-associated Rho GTPase-activating protein, p250GAP. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T et al
  • 雑誌名: J. Neurochem. 105 ページ: 1384-1393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Fyn tyrosine kinase on the C57BL/6 genetic background causes hydrocephalus with defects in oligodendrocyte development. (2008)
  • 著者名/発表者名: Goto J et al
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci. 38 ページ: 203-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kid-mediated chromosome compaction ensures proper nuclear envelop formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi M et al
  • 雑誌名: Cell 132 ページ: 771-782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ajuba negatively regulates the Wnt signaling pathway by promoting GSK-3β-mediated phosphorylation of β -catenin. (2008)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi K et al
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 274-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of dendritic spine morphology by ab NMDAreceptor-associted Rho GTPase-activating protein, p250GAP (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, et. al.
  • 雑誌名: J. Neuochem 105 ページ: 1384-1393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of protein-tyrosine phosphatase PTPMEG in motor learning and cerebellar long-term depression (2007)
  • 著者名/発表者名: Kina S, Tezuka T, Kusakawa S, Kishimoto Y, Kakizawa S, Hashimoto K, Ohsugi M, Kiyama Y, Horai R, Sudo K, Kakuta S, Iwakura Y, Iino M, Kano M, Manabe T, Yamamoto T
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 26 ページ: 2269-2278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal adhesion kinase regulates laminin-induced oligodendroglial process outgrowth (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshina N, Tezuka T, Yokoyama K, Kozuka-Hata H, Oyama M and Yamamoto T
  • 雑誌名: Genes to Cells 12 ページ: 1245-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurotensin type 2 receptor in astrocytes is involved in fear memory in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi R, Wada E, Kamichi S, Yamada D, Maeno H, Delawary M, Nakazawa T, Yamamoto T, and Wada K
  • 雑誌名: J. Neurochem 102 ページ: 1669-1676
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZRP-1 controls Rho GTPase-mediated actin reorganization by localizing at cell-matrix and cell-cell adhesions (2007)
  • 著者名/発表者名: Delawary M, Nakazawa T, Tezuka T, Sawa M, Iino Y, Takenawa T, and Yamamoto T
  • 雑誌名: J. Cell Sci 120 ページ: 2828-2837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular characterization of a novel RhoGAP, RRC-1 of the nematode Caenorhabditis elegans. Biochem (2007)
  • 著者名/発表者名: Chikamori M, Fujimoto J, Tokai-Nishizumi N, and Yamamoto T.
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun 357 ページ: 377-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of multiple SNT-binding sites on NPM-ALK oncoprotein and their involvement in cell transformation (2007)
  • 著者名/発表者名: Chikamori M, Fujimoto J, Tokai-Nishizumi N, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 2950-2954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of protein-tyosine phophatase PTPMEG in motor learing and cerebrllar long-term depression (2007)
  • 著者名/発表者名: Kina S, et. al.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 26(8) ページ: 2269-2278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal adhesion kinase regulates laminin-induced oligodendroglial process outgrowth (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshina N, et. al.
  • 雑誌名: Genes to Cells 12 ページ: 1245-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurotensin type 2 receptor in astrocytes is involved in fear memory in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi R, et. al.
  • 雑誌名: J. Neurochem 102 ページ: 1669-1676
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity of translation start sites define increeased complecxity of human short ORFeom (2007)
  • 著者名/発表者名: Oyama M, et. al.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Proteomics 6 ページ: 1000-1006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular characterization of a novel RhoGAP, RRC-1 of the nematode Canorhabditis elegans (2007)
  • 著者名/発表者名: Delawary M, et. al.
  • 雑誌名: Biochem, Biophys. Res. Commun 357 ページ: 177-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of multiple SNT-binding sites on NPM-ALK oncoprotein and the irinvolvement in cell transformation (2007)
  • 著者名/発表者名: Chikamori M, et. al.
  • 雑誌名: 0ncogene 26 ページ: 2950-2954
  • 査読あり
• [学会発表] Characterization of transmembrane kinase BREK/LMTK2 in endocytic membrane trafficking (2008)
  • 著者名/発表者名: 井上毅ら
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会大会(BMB2008)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] 中枢神経系における新規プロトカドへリンを介したシグナル伝達機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 星名直祐(山本雅)
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会(BMB2008)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] Characterization of transmembrane kinase BREK/LMTK2 in endocytic membrane trafficking (2008)
  • 著者名/発表者名: 井上毅(山本雅)
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会(BMB2008)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] NYAPファミリーは神経細胞特異的に発言するPI3-kinase p85の主要な制御因子である (2008)
  • 著者名/発表者名: 横山一剛(山本雅)
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会(BMB2008)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] 中枢神経系における新規プロトカドヘリンを介したシグナル伝達機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 星名直祐ら
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会大会(BMB2008)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] Involvement of phosphorylation of NR2B subunit of NMDA receptor at Tyr1472 in maintenance of neuroPathic pain (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito S et al
  • 学会等名: 12th World Congress of Pain
  • 発表場所: Glasgow
• [学会発表] p250GAP, a brain-enriched RhoGAP, in involved in the NMDAR-mediated signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信ら
  • 学会等名: 第31回日本神経科学学会大会(Neuro2008)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Involvement of NR2A tyrbsine phosphorylation in depression-related behaviors (2008)
  • 著者名/発表者名: 手塚徹ら
  • 学会等名: 第31回日本神経科学学会大会(Neuro2008)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Cblファミリー蛋白質による表皮形成制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 手塚徹(山本雅)
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会(BMB2007)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] NMDA受容体チロシンリン酸化による脳高次機能制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中澤 敬信、山本 雅
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会(BMB2007)(ワークショッナ)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] オリゴデンドロサイトの突起伸長におけるFAKの機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 星名直祐(山本雅)
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会(BMB2007)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Phosphorylation at Tyr-694 of Nogo-A by Src-family kinases (2007)
  • 著者名/発表者名: 横山一剛(山本雅)
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会(BMB2007)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] ユビキチン連結酵素Cbl-cのX線結晶構造解析による標的基礎認識機構の研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 手塚徹(中川敦史)
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会(BMB2007)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Human PTPMEGのX線結晶構造解析を目的とした大量発現系の構築 (2007)
  • 著者名/発表者名: 手塚徹(中川敦史)
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会(BMB2007)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Regulation of dendritic spin morphology by an NMDA receptor-associated RhoGAP, p250GAP (2007)
  • 著者名/発表者名: 中澤敬信(山本雅)
  • 学会等名: NEUROSCIENCE 2007
  • 発表場所: サンディエゴ
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] Regulation of dendritic spine morphology by an NMDA receptor-associated RhoGAP, p250GAP (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Kuriu T, Okabe S, Yamamoto
  • 学会等名: 37th ANNUAL MEETING Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] Regulation of amygdala fUnctions by NMDAR tyrosine phosphorylation (2007)
  • 著者名/発表者名: 中澤 敬信、デラワリミナ、山本 雅
  • 学会等名: 第30回日本神経科学学会木会(Neuro2007)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-10