発生・再生現象におけるSUMO修飾機構と細胞核リモデリングの解析

• 研究課題/領域番号: 19390078
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中尾 光善 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00217663)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2008年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2007年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 発生医学 / SUMO / クロマチン / 細胞核

研究概要

発生・再生現象におけるSUMOタンパク質修飾機構と細胞核内構造のリモデリングを解析し、タンパク質修飾機構の意義を示すとともに、遺伝情報制御の基本メカニズムを解明することを目的とした。(1) メチル化DNA 結合タンパク質MBD1とポリコームタンパク質群の協働性の解析 : DNAメチル化とヒストンH3の9番目のリジン(H3K9)のメチル化を介するMBD1複合体経路、ヒストンH3の27番目のリジン(H3K27)のメチル化を介するポリコーム複合体経路が発生分化に働く遺伝子制御に関わっている。MBD1の結合因子を探索し、ポリコームタンパク質群(Ring1b、hPc2)と相互作用することを見出した。両経路が直接的に相互作用することで、HOXA 遺伝子群の転写抑制とヘテロクロマチン形成に協働することが示唆された。(2) 細胞周期におけるポリコームタンパク質群の解析 : ポリコーム群にはPRC1とPRC2の2つの複合体があり、PRC2(メチル化酵素EZH2を含む)はH3K27をメチル化し、PRC1(SUMOリガーゼhPc2を含む)はメチル化H3K27を認識し転写抑制型のクロマチンを形成する。PRC1が結合したクロマチンが細胞周期のG1期に再構築され、次のS期への進行に必要であることを見出した。細胞がG1期に刺激を受けた場合、PcGの標的クロマチンが再編される可能性を示唆した。(3) SUMO結合モチーフをもつMCAF1の解析 : ユビキチン様SUMOで修飾されたMBD1がMCAF1分子内のSUMO結合モチーフと相互作用することを報告したが、新たにMCAF1が転写因子Sp1に直接結合し、Sp1依存性のテロメラーゼ遺伝子発現を促進することを見出した。MCAF1が相互作用する標的タンパク質のSUMO修飾が異なる複合体を形成する可能性を示唆した。(4) SUMO修飾が関わる核内構造の解析 : 核膜孔に存在するSUMOリガーゼRanBP2が、SUMO修飾と関連する核内構造、とくにPMLボディーや上記のヘテロクロマチン等の形成に関わることを見出した。このように、タンパク質のSUMO修飾機構が、遺伝子発現と核内構造体の形成に重要な役割を果たすことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] MCAF1/AM is involved in Sp1-mediated maintenance of cancer- associated telomerase activity (2009)
  • 著者名/発表者名: L. Liu, K. Ishihara, T. Ichimura, N. Fujita, S. Hino, S. Tomita, S. Watanabe, N. Saitoh, T. Ito, and M. Nakao.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 284 ページ: 5165-5174
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGA2 maintains oncogenic RAS-induced epithelial- mesenchymal transition in human pancreatic cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: S. Watanabe, Y. Ueda, S. Akaboshi, Y. Hino, Y. Sekita, and M. Nakao.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol 174 ページ: 854-868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 bZIP factor selectively suppresses the classical pathway of NF-kB (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Zhao, J. Yasunaga, M. Nakao, M. Fujii, and M. Matsuoka
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 2755-2764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promyelocytic leukemia protein induces apoptosis due to caspase-8 activation via the repression of NF-kB activation in glioblastoma (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Kuwayama, K. Matsuzaki, Y. Mizobuchi, H. Mure, K. Kitazato, T. Kageji, M. Nakao, S. Nagahiro
  • 雑誌名: Neuro-Oncol 11 ページ: 132-141
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCAFl/AM is involved in Spl-mediated maintenance of cancer-associated telomerase activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: L. Liu, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 5165-5174
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGA2 maintains oncogenic RAS-induced epithelial-mesenchymal transition in human pancreatic cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: S. Watanabe, et al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 174 ページ: 854-868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 bZIP factor selectively suppresses the classical pathway of NF-кB. (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Zhao, et al.
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 2755-2764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promyelocytic leukemia protein induces apoptos due to caspase-8 activation via the repression of NF-кB activation in glioblastoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Kuwayama, et al.
  • 雑誌名: Neuro-Oncol. 11 ページ: 132-141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Architectural roles of multiple chromatin insulators at the human apolipoprotein gene cluster. (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Mishiro, et al.
  • 雑誌名: EMBO J. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb group protein-associated chromatin is reproduced in post-mitotic G1 phase and required for S phase progression (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Aoto, N. Saitoh, Y. Sakamoto, S. Watanabe, and M. Nakao
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 283 ページ: 18905-18915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor (2008)
  • 著者名/発表者名: K. S. Wendt, K. Yoshida, T. Itoh, M. Bando, B. Koch, E. Schirghuber, S. Tsutsumi, G. Nagae, K. Ishihara, T. Mishiro, K. Yahata, F. Imamoto, H. Aburatani, M. Nakao, N. Imamoto, K. Maeshima, K. Shirahige, and J. M. Petersa
  • 雑誌名: Nature 451 ページ: 796-803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb group protein-associated chromatin is reproduced in post-mitotic Gl phase and required for S phase progression. (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Aoto, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 18905-18915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor. (2008)
  • 著者名/発表者名: K. S. Wendt, et al.
  • 雑誌名: Nature 451 ページ: 796-803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor. (2008)
  • 著者名/発表者名: K.S.Wendt, et. al.
  • 雑誌名: Nature 451 ページ: 796-803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overlapping roles of the methylated DNA binding protein MBD1 and polycomb group proteins in transcriptional repression of HoxA genes and heterochromatin foci formation (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Sakamoto, S. Watanabe, T. Ichimura, M. Kawasuji, H. Koseki, H. Baba, and M. Nakao
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 282 ページ: 16391-16400
  • 査読あり
• [雑誌論文] The high mobility group protein HMGA1 inhibits retinoblastoma protein-mediated cellular G0 arrest (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Ueda, S. Watanabe, S. Tei, N. Saitoh, J. Kuratsu, and M. Nakao
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1893-1901
  • NAID: 10019996292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic changes in the epigenomic state and nuclear organization of differentiating mouse embryonic stem cells (2007)
  • 著者名/発表者名: S. Kobayakawa, K. Miike, M. Nakao, and K. Abe
  • 雑誌名: Genes Cells 12 ページ: 447-460
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNAメチル化を介したエピジェネティック制御機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗、渡邉すぎ子、中尾光善
  • 雑誌名: 実験医学増刊号 25 ページ: 118-123
• [雑誌論文] Overlapping roles of the methylated DNA binding protein MBD1 and polycombgroup proteins in transcriptional repression of HoxA genes and heterochromatin foci formation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, Y., et. al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 282 ページ: 16391-16400
  • 査読あり
• [雑誌論文] The high mobility group protein HMGA1 inhibits retinoblastomaprotein-mediated cellular GO arrest. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueda, Y., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1893-1901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic changes in the epigenomic state and nuclear organization of differentiating mouse embryonic stem cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayakawa, S., et. al.
  • 雑誌名: Genes Cells 12 ページ: 447-460
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNAメチル化を介したエピジェネティック制御機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 日野 信次朗, ほか
  • 雑誌名: 実験医学増刊号 25 ページ: 118-123
• [雑誌論文] 老化および発癌のエピジェネティクス (2007)
  • 著者名/発表者名: 丁 秀鎮, ほか
  • 雑誌名: 日本高齢消化器病学会誌 8 ページ: 28-37
• [雑誌論文] 老化のエピジェネティクス (2007)
  • 著者名/発表者名: 市村 隆也, ほか
  • 雑誌名: The Lung 15 ページ: 72-75
• [学会発表] 核膜孔タンパク質RanBP2が関わる核内構造体形成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子ら
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] クロマチン因子による遺伝子・細胞制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] Epigenetic regulation and deregulation in cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao
  • 学会等名: Northeastern Asian Symposium on Cancer Epigenetics
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Active involvement of chromatin factors in cancer epigenome (2008)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第65回日本癌学会総会(International Session)
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] エピジェネティクス機構による細胞制御と病態 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第53回大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2008-09-29
• [学会発表] エピジェネテイクス機構による細胞制御と病態 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第53回大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2008-09-29
• [学会発表] Epigenetic gene and cell regulation by chromatin factors (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao
  • 学会等名: The 21^<th> Naito Conference on Nuclear dynamics and RNA [I]
  • 発表場所: Yamanashi
  • 年月日: 2008-06-27
• [学会発表] Epigenetic gene and cell regulation by chromatin factors (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao.
  • 学会等名: The 21^<th> Naito Conference on Nuclear dynamics and RNA[I]
  • 発表場所: Yamanashi
  • 年月日: 2008-06-27
• [学会発表] 細胞異型の成立を探る : がんのエピジェネティクスと核内構造 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第46回日本臨床細胞学会秋期大会(特別講演)
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-12-01
• [学会発表] 細胞異型の成立を探る :がんのエピジェネティクスと核内構造. (2007)
  • 著者名/発表者名: 中尾 光善
  • 学会等名: 第46回日本臨床細胞学会秋期大会 (特別講演)
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-12-01
• [学会発表] 細胞核ドメインと遺伝子発現の調節 (2007)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 典子, ほか
  • 学会等名: 第40回日本細胞生物学会・第59回日本発生生物学会合同年会(シンポジウム:細胞核内シグナル伝達と遺伝子発現)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2007-05-28
• [図書] エピジェネテイクス(C. David Allis, Thomas Jenuwein, Danny Reinberg編)(和訳) (2009)
  • 著者名/発表者名: 城圭一郎ら
  • 出版者: 培風館(印刷中)
• [図書] エピジェネティクスと疾患、小児内科増刊号(小児疾患診療のための病態生理1、第4版) (2008)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] DNAメチル化と転写制御機構、転写制御とエピジェネティクス(The Frontiers in Medical Sciences,加藤茂明編) (2008)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗、中尾光善
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 小児内科増刊号(小児疾患診療のための病態生理1、第4版) (2008)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 総ページ数: 1574
  • 出版者: 東京医学社
• [備考]
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [備考]
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [産業財産権] THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER (2008)
  • 発明者名: 中尾光善、石原宏、劉立峰
  • 権利者名: 熊本大学、リンク・ジェノミクス株式会社
  • 産業財産権番号: 2008-311403
  • 出願年月日: 2008-12-05
• [産業財産権] THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER (2008)
  • 発明者名: 中尾光善ら
  • 権利者名: 熊本大学, リンク・ジェノミクス株式会社
  • 産業財産権番号: 2008-311403
  • 出願年月日: 2008-12-05