乳癌におけるストレス応答性アポトーシス誘導機能破綻の分子機構

• 研究課題/領域番号: 19390083
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2008年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2007年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: 乳腺発がん / DNA損傷修復 / 細胞死誘導 / c-Abl / 14-3-3 / TAF1 / c-Ab1 / shRNAライブラリー / 乳癌 / 細胞死 / トポイソメラーゼIIα / 酸化ストレス / ユビキチン化

研究概要

DNA損傷に関わる機構の破綻は、癌をはじめとする広範な疾患の原因となる。我々は、乳癌においてDNA損傷に誘導される細胞死(アポトーシス)の制御機構の解明を目指し、このシグナル伝達を担ういくつかのキナーゼに焦点を絞り機能解析を進めた。その結果、(1) トポイソメラーゼIIα、RbとBRCA1、(2) c-Ablと14-3-3、(3) TAF1などの分子に関わる、乳癌における新たな細胞死誘導機構およびその破綻のメカニズムを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A CRM1-mediated nuclear export signal governs cytoplasmic localization of BRCA2 and is essential for centrosomal localization of BRCA2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Han, X., Saito, H., Miki, Y.,*and Nakanishi, A
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 2969-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular epidemiological and mutational analysis of DNA mismatch repair(MMR)genes in endometrial cancer patients with HNPCC-associated familial predisposition to cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirai, Y., Banno, K., Suzuki, M., Ichikawa, Y., Udagawa, Y., Sugano, K., and Miki, Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 1715-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL12RB2 and ABCA1 genes are associated with susceptibility to radiation dermatitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Isomura, M., Oya, N., Tachiiri, S., Kaneyasu, Y., Nishimura, Y., Akimoto, T., Hareyama, M., Sugita, T., Mitsuhashi, N., Yamashita, T., Aoki, M., Sai, H., Hirokawa, Y., Sakata, K., Karasawa, K., Tomida, A., Tsuruo, T., Miki, Y.,* Noda, T., and Hiraoka, M
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 14 ページ: 6683-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Japanese patient with Li-Fraumeni syndrome who had nine primary malignancies associated with a germline mutation of the p53 tumor-suppressor gene (2008)
  • 著者名/発表者名: Izawa, N., Matsumoto, S., Manabe, J., Tanizawa, T., Hoshi, M., Shigemitsu, T., Machinami, R., Kanda, H., Takeuchi, K., Miki, Y., Arai, M., Shirahama, S., and Kawaguchi, N
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 13 ページ: 78-82
  • NAID: 10024141710
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional genome-wide RNAi screen identifies TAF1 as a regulator for apoptosis in response to genotoxic stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura, J., Nguyen, S. T., Liu, H., Taira, N., Miki, Y.,*and Yoshida, K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 36 ページ: 5250-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular prediction of the therapeutic response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki, K., and Miki, Y
  • 雑誌名: Breast Cancer 15 ページ: 117-20
  • NAID: 10025371689
  • 査読あり
• [雑誌論文] TTK/Mps1 controls nuclear targeting of c-Abl by 14-3-3-coupled phosphorylation in response to oxidative stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Nihira, K., Taira, N., Miki, Y.,*and Yoshida, K
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 7285-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the molecular mechanisms for dedifferentiation at the invasion front of colorectal cancer by a gene expression analysis (2008)
  • 著者名/発表者名: Oku, Y., Shimoji, T., Takifuji, K., Hotta, T., Yokoyama, S., Matsuda, K., Higashiguchi, T., Tominaga, T., Nasu, T., Tamura, K., Matsuura, M., Miyata, S., Kato, Y., Yamaue, H., and Miki, Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 14 ページ: 7215-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRCA1-mediated ubiquitination inhibits topoisomerase II alpha activity in response to oxidative stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa, H., Miki, Y.,*and Yoshida, K
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 10 ページ: 939-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence pattern and rapid intraoperative detection of carcinoembryonic antigen(CEA)mRNA in pleural lavage in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC) (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugai, S., Satoh, Y., Komatsu, M., Okumura, S., Nakagawa, K., Ishikawa, Y., and Miki, Y
  • 雑誌名: Rinsho Byori 56 ページ: 851-7
  • NAID: 10024960497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-sectional analysis of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in Japanese patients suspected to have hereditary breast/ovarian cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugano, K., Nakamura, S., Ando, J., Takayama, S., Kamata, H., Sekiguchi, I., Ubukata, M., Kodama, T., Arai, M., Kasumi, F., Hirai, Y., Ikeda, T., Jinno, H., Kitajima, M., Aoki, D., Hirasawa, A., Takeda, Y., Yazaki, K., Fukutomi, T., Kinoshita, T., Tsunematsu, R., Yoshida, T., Izumi, M., Umezawa, S., Yagata, H., Komatsu, H., Arimori, N., Matoba, N., Gondo, N., Yokoyama, S., and Miki, Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 1967-76
  • NAID: 10024011931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aurora kinase B is a predictive factor for the aggressive recurrence of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Arii, S., Yasen, M., Mogushi, K., Su, N. T., Zhao, C., Imoto, I., Eishi, Y., Inazawa, J., Miki, Y., and Tanaka, H
  • 雑誌名: Br J Surg 95 ページ: 611-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel BRCA2-interacting protein BJ-HCC-20A inhibits the induction of apoptosis in response to DNA damage (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomiyoshi, G., Nakanishi, A., Takenaka, K., Yoshida, K., and Miki, Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 747-54
  • NAID: 10024004963
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional genome-wide RNAi screen identifies TAF1 as a regulator for apoptosis in response to genotoxic stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura, J., et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 36 ページ: 5250-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] TTK/Mps1 controls nuclear targeting of c-Abl by 14-3-3-coupledphosphorylation in response to oxidative stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nihira, K., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 7285-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRCA1-mediated ubiquitination inhibits topoisomerase II alpha activity in response to oxidative stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa, H., et al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 10 ページ: 939-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel deletion polymorphisms in breast cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, A., et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 33 ページ: 261-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel BRCA2-interacting protein BJ-HCC-20A inhibits the induction of apoptosis in response to DNA damage. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomiyoshi, G., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 747-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-sectional analysis of germline BRCA1 and BRCA2 mutationsin Japanese patients suspected to have hereditary breast/ovarian cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugano, K., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 1967-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRCA1-mediated ubiquitination inhibits topoisomerase II alpha activity in response to oxidative stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa H, et. al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 10 ページ: 939-950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Levels of ATF-2 Predispose Mice to Mammary Tumors (2007)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Shinagawa T, Sano Y, Sakuma T, Nomura S, Nagasaki K, Miki Y, Saito-Ohara F, Inazawa J, Kohno T, Yokota J, Ishii S
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 27 ページ: 1730-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent reduced expression of alpha-1B-adrenergic receptor caused by aberrant promoter methylation in gastric cancers (2007)
  • 著者名/発表者名: Noda H, Miyaji Y, Nakanishi A, Konishi F, Miki Y
  • 雑誌名: Br J Cancer 96 ページ: 383-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional pathway characterized by gene expression analysis of supraclavicular lymph node metastasis-positive breast cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, Nagasaki K, Miyata S, Matsuura M, Nishimura S, Akiyama F, Iwai T, Miki Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 52 ページ: 271-9
  • NAID: 10018554326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interference with BRCA2, which localizes to the centrosome during S and early M phase, leads to abnormal nuclear division (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi A, Han X, Saito H, Taguchi K, Ohta Y, Imajoh-Ohmi S, Miki Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 355 ページ: 34-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a predictive gene expression signature of cervical lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Nguyen ST, Hasegawa S, Tsuda H, Tomioka H, Ushijima M, Noda M, Omura K, Miki Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 740-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] DYRK2 is targeted to the nucleus and controls p53 via Ser46 phosphorylation in the apoptotic response to DNA damage (2007)
  • 著者名/発表者名: Taira N, Nihira K, Yamaguchi T, Miki Y, Yoshida K
  • 雑誌名: Mol Cell 25 ページ: 725-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase C delta activates IkappaB-kinase alpha to induce the p53 tumor suppressor in response to oxidative stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Miki Y, * Yoshida K
  • 雑誌名: Cell Signal 19 ページ: 2088-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identifying haplotype block structure using an ancestor-derived model (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa H, Isomura M, Eguchi S, Ushijima M, Miyata S, Miki Y, Matsuura M
  • 雑誌名: J Hum Gene 52 ページ: 738-46
  • NAID: 10019812610
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Deubiquitinating Enzyme USP11 Controls an I{kappa}B Kinase{alpha}(IKK {alpha})-p53 Signaling Pathway in Response to Tumor Necrosis Factor{alpha}(TNF {alpha}) (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Kimura J, Miki Y, * Yoshida K
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 33943-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase C delta induces transcription of the TP53 tumor suppressor gene by controlling death-promoting factor Btf in the apoptotic response to DNA damage (2007)
  • 著者名/発表者名: Liu H, Lu ZG, Miki Y, * Yoshida K
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 27 ページ: 8480-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological features of breast cancer, highly sensitive to chemotherapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Horii R, Akiyama F, Ito Y, Matsuura M, Miki Y, Iwase T
  • 雑誌名: Breast Cancer 14 ページ: 393-400
  • NAID: 10019800584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interference with BRCA2, which localizes to the centrosome during S and early M Phase, leads to abnormal nuclear division. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi A, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 355 ページ: 34-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] DYRK2 is targeted to the nucleus and controls p53 via Ser46 phosphorylation in the apoptotic response to DNA damage. (2007)
  • 著者名/発表者名: Taira N, et. al.
  • 雑誌名: Mol Cell. 25 ページ: 725-738
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel deletion polymorphisms in breast cancer
  • 著者名/発表者名: Komatsu, A., Nagasaki, K., Fujimori, M., Amano, J., and Miki, Y
  • 雑誌名: Int J Oncol 33 ページ: 2008-2008
  • 査読あり
• [学会発表] 乳癌診療標準化から個別化へ乳癌の化学療法感受性予測の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 三木義男, 長崎光一, 牛嶋大, 松浦正明
  • 学会等名: 第16回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 乳がん術前化学療法の効果予測システム開発の試み(Molecular prediction of the therapeutic response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer) (2008)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第108回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] 遺伝性の癌その研究と臨床の最前線 遺伝性乳癌卵巣癌が疑われる日本人を対象とするBRCA1/2遺伝子変異の横断的研究(Forefront of Basic and Clinical Researches in Hereditary Cancer Cross-sectional study of BRCA1 and BRCA2 mutations in Japanese patients suspected of hereditary breast/ovarian carcinoma) (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅野康吉, 中村清吾, 安藤二郎, 神野浩光, 池田正, 青木大輔, 福富隆志, 吉田輝彦, 新井正美, 平井康夫, 霞富士雄, 福井崇史, 三木義男
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 乳がん基礎・病理・1次予防BRCA2-Plectin複合体は中心体の固定に関与する (2008)
  • 著者名/発表者名: 三木義男, 丹羽隆善, 斉藤弘子, 中西啓
  • 学会等名: 第14回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アポトーシス誘導関連遺伝子の網羅的探索によるTAF1の同定と機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村純子、グェンティエンスー、平直江、三木義男、吉田清嗣
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Pim-1はRelA/p65のリン酸化を介してNF-kBの活性化を制御する (2008)
  • 著者名/発表者名: 仁平啓史、安藤雄祐、山口智子、三木義男、吉田清嗣
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ATMはDYRK2のリン酸化はキナーゼ活性を制御するとともに、MDM2を介したプロテアソーム系による分解からの回避を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 平直江、山本宙亨、山口智子、三木義男、吉田清嗣
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 乳癌の化学療法感受性予測の試み. (2008)
  • 著者名/発表者名: 三木義男, 他
  • 学会等名: 第16回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 乳がん術前化学療法の効呆予測システム開発の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第108回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] ATMによるDYRK2のリン酸化はキナーゼ活性を制御するとともに、MDM2による分解からの回避を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 平直江, 他
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 新規BRCA2結合タンパク質BJ-HCC-20AはDNA損傷に応答したアポトーシス誘導を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 冨吉郷, 他
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] アポトーシス誘導関連遣伝子の網羅的探索によるTAF1の同定と機能1 解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木村純子, 他
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 酸化ストレス下における、BRCA1およびpRbを介したubiquitinationによるtopoisomerase II αの活性阻害 (2007)
  • 著者名/発表者名: 品川弘州等
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] 乳がんの分子遺伝学BRCAの機能と乳がん発生における役割(In the Forefront of Breast Cancer Research-Towards Steady Decrease of Cancer Mortality Breast cancer molecular biology and genetics : the role and function of BRCA1 and 2)(英語) (2007)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ゲノム、トランスクリプトーム情報の癌個別化治療への展開 (2007)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第44回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 和歌山
• [学会発表] 非筋肉型ミオシンIICによる細胞質分裂の制御(Nonmuscle myosin IIC regulates the division of intercellular bridge of cytokinesis)(英語) (2007)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 斉藤広子, 太田吉泰, 大海忍, 三木義男
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] BRCA2と相互作用する新規蛋白質プレクチン(Plectin, a novel protein which interacts with BRCA2)(英語) (2007)
  • 著者名/発表者名: 丹羽隆善, 中西啓, 大海忍, 上西紀夫, 三木義男
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] BRCA2における機能的核輸送配列の同定(Identification of a Functional Nuclear Export Sequence in BRCA2)(英語) (2007)
  • 著者名/発表者名: 韓香子, 中西啓, 斉藤広子, 三木義男
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] DNA損傷に対するアポトーシス反応においてDYRK2は核を標的とし、Ser46リン酸化を介してp53を制御する(DYRK2 is Targeted to the Nucleus and Controlsp53 via Ser46 Phosphorylation in the ApoptoticResponse to DNA Damage)(英語) (2007)
  • 著者名/発表者名: 平直江, 三木義男, 吉田清嗣
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 酸化ストレス下における、BRCA1およびpRbを介したubiquitinationによるtopoisomerase II alphaの活性阻害(BRCA1-mediated ubiquitination through pRb inhibits topoisomerase II alpha activity in response to oxidative stress)(英語) (2007)
  • 著者名/発表者名: 品川弘州, 三木義男, 吉田清嗣
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] がんの分子標的 (2008)
  • 著者名/発表者名: 磯村実, 三木義男
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 遣伝子多型解析
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.Jp/mri/mgen/index_j.html