人工リンパ節を用いた免疫記憶細胞の解析と応用

• 研究課題/領域番号: 19390142
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 京都大学 (2008); 独立行政法人理化学研究所 (2007)
• 研究代表者: 渡邊 武 京都大学, 大学院・医学研究科, 研究員 (40028684)
• 研究分担者: 小林 由佳 独立行政法人理化学研究所, 特別研究員 (00433590)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2008年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円); 2007年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: 人工免疫組織 / リンパ節 / 記憶T細胞 / 記憶B細胞 / 濾胞性ヘルパーT細胞 / 感染症治療 / 腫瘍免疫 / 再生医学 / 重症感染症の治療 / 人工リンパ節 / メモリーT細胞 / メモリーB細胞 / 抗原特異的二次免疫反応 / 免疫組織再生 / ワクチン

研究概要

我々は世界で初めて、自然のリンパ節と類似の構造を持ち、強力な免疫機能を発揮できる移植可能な人工のリンパ節を構築したが、本研究では我々の作製した人工リンパ節において自然のリンパ節では到達し得ないほどの爆発的な二次免疫反応が効率的に誘導されてくることがわかった。我々の人工リンパ節を応用することで非常に高い親和性を持つ治療用モノクローナル抗体の作出が容易に可能となる。我々の作製した人工リンパ節では抗原特異的な記憶ヘルパーT細胞、記憶B細胞が高率に集積してくること、抗原刺激後には濾胞性ヘルパーT(TFH)細胞が高率に人工リンパ節内で分化、増殖してくること、増殖したTFHヘルパーT細胞からのサイトカインIL-21により、抗原刺激を受けたB細胞あるいはCD8陽性キラーT細胞の爆発的な増殖、分化が誘導されることがわかった。しかしながら、抗原特異的なIgGクラスの抗体が大量に産生されてくるにも拘らず、人工リンパ節においては自己抗体の産生は全く見られない。我々の人工リンパ節はヒト免疫系の修復、強化、再生など臨床応用に発展する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of histamine-mediated signaling confers significant protection against severe malaria in mouse model of disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Beghdadi, W., Porcherie, A., Dubayle, D., Peronet, R., Huerre, M., Watanabe, T., Ohtsu, H., Louis,J. Mecheri. S.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 205 ページ: 395-408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of histamine-mediated signaling confers significant protection against severe malaria in mouse model of disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: W. Beghdadi, A. Porcherie, D. Dubayle, R. Peronet, M. Huerre, T. Watanabe, H. Ohtsu
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 205 ページ: 395-408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interfering with histamine-mediated signaling results in significant protection against severe malaria in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: W.Beghdadi, T.Watanabe, 他7名
  • 雑誌名: Joumal of Experimental Medicine (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artificial lymph nodes induce potent secondary immune responses in naive and immunodeficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, N., Nishimoto, S., Chihara, R., Shimizu, C. and Watanabe, T.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 117 ページ: 997-1007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hart. PH Effect of both UVB irradiation and histamine receptor function on allergic responses to an inhaled antigen (2007)
  • 著者名/発表者名: McGlade, P Gorman , S Lenzo JC, JW Tan, Watanabe T, JJ Finlay Jones, WR Thomas
  • 雑誌名: J I mmunol. 178 ページ: 2794-802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antigen presentation to lymphocytes. (review). Encyclopedia of life science (2007)
  • 著者名/発表者名: Udono H, Wang J-O., Watanabe. T.
  • 雑誌名: John Wiley & Son, Ltd.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid hematopoietic progenitor mobilization by sulfated colominic acid (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubonishi, S..Kikuchi, T Yamaguchi S., Tamamura H., N.Fujii, T.Watanabe, F.Arenzana Seisdedos, Ikeda, K. Matsui T., Tani motoi M., Katayama : Y.
  • 雑誌名: BBRC 355 ページ: 970-975
  • NAID: 120001384686
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artificial lymph nodes induce potent secondary immune responses in naive and immunodeficient mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: N.Okamoto, T.Watanabe, 他3名
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 117 ページ: 997-1007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid hematopoietic progenitor mobilization by sulfated colominic acid. (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Kubonishi, T.Watanabe, 他9名
  • 雑誌名: Biochem.Bioph.Res.Communication 355 ページ: 970-975
  • NAID: 120001384686
  • 査読あり
• [雑誌論文] The H1 histamine receptor regulates allergic I ung responses (2006)
  • 著者名/発表者名: Bryce P.J., Mathias C., Harrison K., Watanabe T., Geha R.S.,.Oettgen H.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 116 ページ: 1624-1632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations of slesp wake behavioral characteristics and lack of arousal response to H3 receptor antagonist in histamine H1 receptor knockout mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Huang Zhi-Li, Mochizuki, T. Wei-Min Qu, Zong-Yuan Hong, Watanabe, T. Urade, Y. and Hayaishi O.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 ページ: 4687-4692
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of RCAS1 as a biomarker of uterine cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: K.Sonoda, S.Miyamoto, T.Hirakawa, H.Yagi, F.Yotsumoto, M . N akashi ma, T.Watanabe, H.Nakano
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 103 ページ: 924-931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cimetidine induces IL 18 production through H2-agonist activity in monocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H. K., Watanabe T. , Yokoyama A., Iwagaki H., Yoshi no T., Tanaka N. and Nishibori M.
  • 雑誌名: Mol. Pharmcology 70 ページ: 450-453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of substance P on hi stami ne H3 antagoni st-i nduced scratching behavior in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Hossen M.A., Inoue, T. Shinmei, Y..Fuii Y, Watanabe T., Kamei C.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 100 ページ: 297-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of functional human blood and immune systems in N OD/SCI D/I L2 receptor g chain^<null>mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa F., Yasukawa, M. LyonsB., Yoshida S., M iyamoto T., Yoshi moto G., WatanabeT., Akashi K., Shultz L.D., Harada M.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 1565-1573
  • 査読あり
• [学会発表] Generation of transplantable lymph node-like tissues and induction of immune responses (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡邊武
  • 学会等名: 第38回に本免疫学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-12-03
• [学会発表] Generation of transplantable lymph node-like tissues and induction of immune responses (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡邊武
  • 学会等名: 第38回に本免疫学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 年月日: 2008-12-03
• [学会発表] 免疫組織・臓器の構築一リンパ節の人工的構築 (2007)
  • 著者名/発表者名: 渡邊武
  • 学会等名: 日本動物細胞工学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-10-24
• [学会発表] Generation of artificial lymph nodes and their immunological function (2007)
  • 著者名/発表者名: 渡邊武
  • 学会等名: 理研-日本免疫学会ジョイントシンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-07-26
• [学会発表] Generation of artificial transplantable lymph node tissues and their immunological function (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Watanabe
  • 学会等名: RCAI(RIKEN)-Max-Planc Insitute Joint Symposium
  • 発表場所: Max-Planc Insitute for InfectionBiology,Berlin,Germay
  • 年月日: 2007-04-16
• [備考] テレビ、新聞報道 : NHK総合テレビニュース平成19年3月16日(午前6時、午前7時、正午)毎日新聞平成19年3月16日朝刊 日本経済新聞平成19年3月16日朝刊 日経産業新聞平成19年3月16日 日刊工業新聞平成19年3月16日 NIKKEINET平成19年3月16日 NewScientist(USA)平成19年3月16日
• [産業財産権] 人工リンパ節 (2008)
  • 発明者名: 渡邊武 末松佐知子
  • 取得年月日: 2008-03-21
• [産業財産権] 人工リンパ節を用いた効率, 的な抗原特異的ハイブリドーマの作成法 (2008)
  • 発明者名: 渡邊武
  • 権利者名: 独立行政法人理化学研究所
  • 産業財産権番号: 2006-331114
  • 出願年月日: 2008-07-12
  • 外国
• [産業財産権] 癌治療用人工リンパ節 (2007)
  • 発明者名: 渡邊 武
  • 権利者名: 理化学研究所
  • 産業財産権番号: 2007-315574
  • 出願年月日: 2007-12-06
• [産業財産権] 人工リンパ節を用いた効率的な抗原特異的ハイブリドーマの作成法 (2005)
  • 発明者名: 渡邊武
  • 権利者名: 独立行政法人理化学研究所
  • 産業財産権番号: 2005-357949
  • 出願年月日: 2005-12-12
  • 外国