消化管における炎症から発癌への分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19390205
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 横浜市立大学 (2009-2010); 財団法人朝日生命成人病研究所 (2007-2008)
• 研究代表者: 前田 愼 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40415956)
• 研究分担者: 小椋 啓司 東京大学, 医学部附属病院・消化器内科, 特任講師 (50376456) ; 芝田 渉 朝日生命成人病研究所, 主任研究員 (00435819) ; 柳内 綾子 朝日生命成人病研究所, 主任研究員 (10415961)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2009年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2008年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2007年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: 癌・動物 / 癌 / 炎症 / NF-κB / 発がん / 消化管 / 動物モデル / JNK

研究概要

NF-kB/IKKおよびJNK活性化経路は炎症、アポトーシス、細胞増殖などに関与する遺伝子群を制御する重要なシグナル伝達経路であり、その働きから癌発生、進展に重要な役割をしている可能性が示唆されていた。そこで、胃癌、大腸癌に関して、マウスモデルを用いて検討した。胃癌モデルではNF-kB/IKKおよびJNKのノックアウトマウスにおいて腫瘍形成が抑制された。さらにIKK阻害剤による炎症性大腸癌発生の抑制、IKKノックダウンによる癌増殖の抑制などが明らかとなった。以上から、NF-kB/IKKおよびJNKは消化管癌発生、進展に関与し、さらに治療ターゲットとなりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] IkappaB kinase beta regulates gastric carcinogenesis via IL-1α expression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Hikiba Y, Nakagawa H, Hayakawa Y, Yanai A, Akanuma M, Ogura K, Yoshida H, Hirata Y, Kaestner KH, Omata M, Maeda S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 139 ページ: 226-38
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 regulates colitis and colitis-associated tumorigenesis via the innate immune responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Hirata Y, Nakagawa H, Sakamoto K, Hikiba Y, Otsuka M, Ijichi H, Ikenoue T, Tateishi K, Akanuma M, Ogura K, Yoshida H, Ichijo H, Omata M, Maeda S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 138 ページ: 1055-1067
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 regulates colitis and colitis-associated tumorigenesis via the innate immune responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Hirata Y, Nakagawa H, Sakamoto K, Hikiba Y, Otsuka M, Ijichi H, Ikenoue T, Tateishi K, Akanuma M, Ogura K, Yoshida H, Ichijo H, Omata M, Maeda S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 138 ページ: 1055-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] IKKβ/NF-κB Activation Controls the Development of Liver Metastasis via IL-6 Expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Hikiba Y, Sakamoto K, Nakagawa H, Hirata Y, Hayakawa Y, Yanai A, Ogura K, Karin M, Omata M.
  • 雑誌名: Hepatology 50 ページ: 1851-1860
• [雑誌論文] Effectiveness of IkappaB kinase inhibitors in murine colitis-associated tumorigenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Maeda S, Nakagawa H, Hikiba Y, Shibata W, Sakamoto K, Yanai A, Hirata Y, Ogura K, Muto S, Itai A, Omata M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 44 ページ: 935-943
• [雑誌論文] Constitutive NF-κB activation in colorectal carcinoma plays a key role in angiogenesis, promoting tumor growth. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Maeda S, Hikiba Y, Nakagawa H, Hayakawa Y, Shibata W, Yanai A, Ogura K, Omata M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 2248-2258
• [雑誌論文] Effectiveness of IkappaB kinase inhibitors in murine colitis-associated tumorigenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Maeda S, Nakagawa H, Hikiba Y, Shibata W, Sakamoto K, Yanai A, Hirata Y, Ogura K, Muto S, Itai A, Omata M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 44 ページ: 935-943
  • 査読あり
• [雑誌論文] IKKβ/NF-κB Activation Controls the Development of Liver Metastasis via IL-6 Expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Hikiba Y, Sakamoto K, Nakagawa H, Hirata Y, Hayakawa Y, Yanai A, Ogura K, Karin M, Omata M.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 50 ページ: 1851-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive NF-κB activation in colorectal carcinoma plays a key role in angiogenesis, promoting tumor growth (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Maeda S, Hikiba Y, Nakagawa H, Hayakawa Y, Shibata Y, Yanai A, Ogura K, Omata M.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 15 ページ: 2248-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Jun NH2-terminal kinase 1 is a critical regulator for the development of gastric cancer in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata W, Maeda S, Hikiba Y, Yanai A, Sakamoto K, Nakagawa H, Ogura K, Karin M, Omata M.
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 5031-5039
• [雑誌論文] Activation of IkappaB kinase and NF-kappaB is essential for Helicobacter pylori-induced chronic gastritis in Mongolian gerbils. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yanai A, Maeda S, Shibata W, Hikiba Y, Sakamoto K, Nakagawa H, Ohmae T, Hirata Y, Ogura K, Muto S, Itai A, Omata M.
  • 雑誌名: Infect Immun 76 ページ: 781-787
• [雑誌論文] Deletion of ASK1 attenuates acetaminophen-induced liver injury by inhibiting JNK activation (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Maeda S, Hikiba Y, Ohmae T, Shibata W, Yanai A, Sakamoto K, Ogura K, Noguchi T, Karin M, Ichijo H, Omata M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 135 ページ: 1311-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Jun NH2-terminal kinase 1 is a critical regulator for the development of gastric cancer in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata W, Maeda S, Hikiba Y, Yanai A, Sakamoto K, Nakagawa H, Ogura K, Karin M, Omata M.
  • 雑誌名: Cancer Research 68 ページ: 5031-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Ikappa B kinase and NF-kappaB is essential for Helicobacter pylori-induced chronic gastritis in Mongolian gerbils (2008)
  • 著者名/発表者名: Yanai A, Maeda S, Shibata W, Hikiba Y, Sakamoto K, Nakagawa H, ohmae T, Hirata Y, Ogura K, Muto S, Itai A, Omata M
  • 雑誌名: Infect Immun 76 ページ: 781-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutting Edge : The I{kappa}B Kinase (IKK) Inhibitor, NEMO-Binding Domain Peptide, Blocks Inflammatory Injury in Murine Colitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibata W, Maeda S, Hikiba Y, Yanai A, Ohmae T, Sakamoto K, Nakagawa H, Ogura K, Omata M.
  • 雑誌名: J Immunol 179 ページ: 2681-2685
• [雑誌論文] Essential roles of high mobility group box 1 in the development of marine colitis and colitis-associated cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Hikiba Y, Shibata W, Ohmae T, Yanai A, Ogura K, Yamada S, Omata M
  • 雑誌名: Siochem Biophys Res Commun 360 ページ: 394-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutting edge:The IkappaB kinase(IKK)inhibitor, NEMO-binding domain peptide, bloks inflammatory injury in murine colitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibata W, Maeda S, Hikiba Y, Yanai A, Ohmae T, Sakamoto K, Nakagawa H, Ogura K, Omata M
  • 雑誌名: J Immunol 179 ページ: 2681-5
  • 査読あり
• [学会発表] Omata M Requirement for IKKB in a Mouse Model of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Okamoto M Nakagawa H, Hirata Y, Hayakawa Y, Nakata W, Ijichi H
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2010-05-07
• [学会発表] Masao Omata Colon cancer-derived factors activate NF-κB in myeloid cells via TLR2 to link inflammation and tumorigenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Shin Maeda, Yohko Hikiba, Kei Sakamoto, Hayato Nakagawa, Yoku Hayakawa, Yoshihiro Hirata, Keiji Ogura
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-05-05
• [学会発表] Colon cancer-derived factors activate NF-κB in myeloid cells via TLR2 to link inflammation and tumorigenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Shin Maeda, Yohko Hikiba, Kei Sakamoto, Hayato Nakagawa, Yoku Hayakawa, Yoshihiro Hirata, Keiji Ogura, Masao Omata
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-05-05
• [学会発表] c-Jun NH2-terminal kinase 1 is a criticalregulator for the development of chemical-induced gastric cancer in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Shibata W, Hikiba Y, Yanai A, Sakamotol K, Nakagawa H, Ogura K, Karin M, Omata M.
  • 学会等名: Digestive Disease Week
• [学会発表] c-Jun NH2-terminal kinase 1 is a criticalregulator for the development of chemical-induced gastric cancer in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Shibata W, Hikiba Y, Yanai A, Sakamoto 1 K, Nakagawa H, Ogura K, Karin M, Omata M.
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] 消化管癌発生 (2007)
  • 著者名/発表者名: 前田愼、芝田渉、小俣政男
  • 学会等名: 増殖におけるC-Jun N-terminal kinaseの役割 Japan Digestive Disease Week (JDDW)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-10-20
• [学会発表] 消化管癌発生、増殖におけるC-Jun N-terminal kinaseの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 前田 愼、芝 田渉、小俣 政男
  • 学会等名: Japan Digestive Disease Week(JDDW)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-10-20