心不全における心筋細胞死の分子機構の解明と臨床への応用

• 研究課題/領域番号: 19390214
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 大津 欣也 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (20294051)
• 研究分担者: 西田 和彦 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (90362681) ; 彦惣 修吾 (彦惣 俊吾) 大阪大学, 保健センター, 助教 (30423164)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2008年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2007年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 心不全 / 細胞死 / ネクローシス / アポトーシス / オートファジー

研究概要

慢性心不全の発症・進展においては細胞死が重要な働きをしている。各種神経体液因子で活性化されるMAPKKKの一種であるASK1の活性化が心筋細胞アポトーシスの惹起に重要であり、下流のキナーゼであるJNK非依存性に関わっていることを見出した。ネクローシスも心不全の発症に関わっていることを明らかにした。さらにオートファジーは細胞死に関わるのではなく外的ストレスに対し細胞保護的に働いていることが明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Downregulation of ferritin heavy chain increases labile iron pool, oxidative stress and cell death in cardiomyocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Shigemiki Omiya, Shungo Hikoso, Yukiko Imanishi, Atsuhiro Saito, Osamu Yamaguchi, Toshihiro Takeda, Isamu Mizote, Takafumi Oka, Manabu Taneike, Yuko Nakano, Yasushi Matsumura, Kazuhiko Nishida, Yoshiki Sawa, Masatsugu Hori, Kinya Otsu
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol 46 ページ: 59-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)/p38 signaling pathway negatively regulates physiological hypertrophy (2008)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Taniike, Osamu Yamaguchi, Ikuko Tsujimoto, Shungo Hikoso, Toshihiro Takeda, Atsuko Nakai, Shigemiki Omiya, Isamu Mizote, Yuko Nakano, Yoshiharu Higuchi, Yasushi Matsumura, Kazuhiro Nishida, Masatsugu Hori, Hidenori Ichijo, Kinya Otsu
  • 雑誌名: Circulation 117 ページ: 545-552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction in hemoglobin-oxygen affinity results in the improvement of exercise capacity in mice with chronic heart failure (2008)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Watanabe, Toshihiro Takeda, Shigemiki Omiya, Shungo Hikoso, Osamu Yamaguchi, Yuko Nakano, Yoshiharu Higuchi, Atsuko Nakai, Yusuke Abe, Yayoi Aki-Jin, PhD, Masayuki Taniike, Isamu Mizote, Yasushi Matsumura, Takahiko Shimizu, Kazuhiko Nishida, Kiyohiro Imai, Masatsugu Hori, Takuji Shirasawa, Kinya Otsu
  • 雑誌名: J. Am. Coll. Cardiol. 52 ページ: 779-786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of territin heavy chain increases labile iron pool, Oxidative stress and cell death in cardiomyocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Shigemiki Omiya, 他
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 46 ページ: 59-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)/p38 signaling pathway negatively regulates physiological hypertrophy (2008)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Taniike, 他
  • 雑誌名: Circulation 117 ページ: 545-552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction in hemoglobin-oxygen affinity results in the improvement ofexercise capacity in mice with chronic heart failure (2008)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Watanabe, 他
  • 雑誌名: Journal of American College of Cardiology 52 ページ: 779-786
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Nakai, Osamu Yamaguchi, Toshihiro Takeda, Yoshiharu Higuchi, Shungo Hikoso, Masayuki Taniike, Shigemiki Omiya, Isamu Mizote, Yasushi Matsumura, Michio Asahi, Kazuhiko Nishida, Masatsugu Hori, Noboru Mizushima, Kinya Otsu
  • 雑誌名: Nature Medicine 13 ページ: 619-624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progression of heart failure was suppressed by inhibition of apoptosis signal-regulating kinase 1 via transcoronary gene transfer (2007)
  • 著者名/発表者名: Shungo Hikoso, Yasuhiro Ikeda, Osamu Yamaguchi, Toshihiro Takeda, Yoshiharu Higuchi, Shinichi Hirotani, Kazunori Kashiwase, Michio Yamada, Michio Asahi, Yasushi Matsumura, Kazuhiko Nishida, Masunori Matsuzaki, Masatsugu Hori, Kinya Otsu
  • 雑誌名: J. Am. Coll. Cardiol 50 ページ: 453-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakai A, et. al.
  • 雑誌名: Nature Medicine 13 ページ: 619-624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progression of Heart Failure was Suppressed by Inhibition of Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 (ASK1) via Transcoronary Gene Transfer (2007)
  • 著者名/発表者名: Hikoso, et. al.
  • 雑誌名: J. Am. Coll. Cardiol. 50 ページ: 453-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gab family proteins are essential for postnatal maintenance of cardiac function via neuregulin-1/ErbB signaling (2007) (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y, et.al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 117 ページ: 1771-1781
  • 査読あり
• [学会発表] Non-apoptotic cardiomyocyte death as a cause of cardiac remodeling (2009)
  • 著者名/発表者名: Osamu Yamaguchi
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2009-03-22
• [学会発表] Cardiac-specific disruption of calpain4 revealed its cardioprotective role in response to pressure overload (2009)
  • 著者名/発表者名: Isamu Mizote
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2009-03-21
• [学会発表] Constitutive autophagy is required to maintain cardiac structure and function in aged mouse hearts (2009)
  • 著者名/発表者名: Manabu Taneike
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2009-03-21
• [学会発表] Role of autophagy in heart failure (2009)
  • 著者名/発表者名: Kinya Otsu
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2009-03-20
• [学会発表] Altered Autophagy in Cardiomyopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Kinya Otsu
  • 学会等名: European Society of Cardiology, Heart Failure
  • 発表場所: Milano, Italy
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] Altered Autophagy in Cardiomyopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: 大津欣也
  • 学会等名: European Society of Cardiology, Heart Failure
  • 発表場所: イタリア、ミラノ
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] IKKb/NF-kB pathway protects hearts from hemodynamic stress medicated through regulation of MnSOD expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Shungo Hikoso
  • 学会等名: The 72nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2008-03-29
• [学会発表] Cross-talk between p38 dependent pathological remodeling cascade and cardiac adaptive responses (2008)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Taniike
  • 学会等名: The 72nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2008-03-29
• [学会発表] Downregulation of ferritin heavy chain is an important trigger of cardiac cell death and progression of heart failure (2008)
  • 著者名/発表者名: Shigemiki Omiya
  • 学会等名: The 72nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] IKKb/NF-kB pathway protects hearts from hemodynamic stress medicated through regulation of MnSOD expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Shungo Hikoso
  • 学会等名: Scientific Sessions, American Heart Association
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2007-11-07
• [学会発表] Cardiac-specific activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 leads to cardiac dysfunction with pathological hypertrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Takeda
  • 学会等名: Scientific Sessions, American Heart Association
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2007-11-04
• [学会発表] Ablation of apoptosis signal-regulating kinase improves cardiac stress-resistance (2007)
  • 著者名/発表者名: Otsu, K
  • 学会等名: European Society of Cardiology, Heart Failure
  • 発表場所: ハンブルグ、ドイツ
  • 年月日: 2007-06-10