神経筋接合分子欠損症および他の筋疾患におけるmRNA病態研究と治療法開発研究

• 研究課題/領域番号: 19390237
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 大野 欽司 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80397455)
• 研究分担者: 松浦 徹 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (90402560) ; 増田 章男 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10343203)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2008年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2007年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 先天性筋無力症候群 / スプライシング異常 / タンニン酸 / 遺伝子 / ゲノム / 神経科学 / マイクロアレイ

研究概要

先天性筋無力症候群の原因となるCHRNA1 IVS3-8G>A遺伝子変異は、スプライシングトランス因子hnRNPHとシス因子との結合を100倍減弱することを明らかにした。この研究の過程でIVS3-8G上流領域にスプライシング抑制因子PTBP1が結合することを同定し、960種類のFDA既認可薬を用いたスクリーニングにてタンニン酸が濃度依存性にPTBP1プロモータを活性化させIVS3-8G>Aによる異常スプライシングを是正することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] hnRNP H enhances skipping of a nonfunctional exon P3A in CHRNA1 and a mutation disrupting its binding causes congenital myasthenic syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Shen XM, Ito M, Matsuura T, Engel AG, Ohno K
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 17 ページ: 4022-4035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital myasthenia-related AChR delta subunit mutation interferes with intersubunit communication essential for channel gating (2008)
  • 著者名/発表者名: Shen X-M, Fukuda T, Ohno K, Sine SM, Engel AG
  • 雑誌名: J Clin Invest 118 ページ: 1867-1876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human branch point consensus sequence is yunay (2008)
  • 著者名/発表者名: Gao K, Masuda A, Matsuura T, Ohno K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 36 ページ: 2257-2267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-range PCR for the diagnosis of spinocerebellar ataxia type 10 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T, Matsuura T, Ohno K, Ueda S
  • 雑誌名: Neurogenetics 9 ページ: 151-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myotonic dystrophy type 2 in Japan: ancestral origin distinct from Caucasian families (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Amakusa Y, Kimura T, Yahara O, Aizawa H, Ikeda Y, Day JW, Ranum LPW, Ohno K, Matsuura T
  • 雑誌名: Neurogenetics 9 ページ: 61-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] hnRNP H enhances skipping of a nonfunctional exon P3A in CHRNA1 and a mutation disrupting its binding causes congenital myasthenic syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Shen XM, Ito M, Matsuura T, Engel AG, Ohno K
  • 雑誌名: Hum Mol Genet Vol.17 ページ: 4022-4035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital myasthenia-related AChR delta subunit mutation interferes with intersubunit communication essential for channel gating (2008)
  • 著者名/発表者名: Shen X-M, Fukuda T, Ohno K, Sine SM, Engel AG.
  • 雑誌名: J Clin Invest Vol.118 ページ: 1867-1876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human branch point consensus sequence is yUnAy (2008)
  • 著者名/発表者名: Gao K, Masuda A, Matsuura T, Ohno K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res Vol.36 ページ: 2257-2267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-range PCR for the diagnosis of spinocerebellar ataxia type 10 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T, Matsuura T, Ohno K, Ueda S.
  • 雑誌名: Neurogenetics Vol.9 ページ: 151-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myotonic dystrophy type 2 in Japan : ancestral origin distinct from Caucasian families (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Amakusa Y, Kimura T, Yahara O, Aizawa H, Ikeda Y, Day JW, Ranum LPW, Ohno K, Matsuura T.
  • 雑誌名: Neurogenetics Vol.9 ページ: 61-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel AChR δ subunit mutation causing myasthenia hinders intersubunitlink essential for channel gating. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shen X-M
  • 雑誌名: J Clin Invest (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thermodynamic instability of siRNA duplex is a prerequisite for dependable prediction of siRNA activities (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichihara M, Murakumo Y, Masuda A, Matsuura T, Asai N, Jijiwa M, Ishida M, Shinmi J, Yatsuya H, Qiao S, Takahashi M, Ohno K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 35
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro and in silico analysis reveals an efficient algorithm to predict the splicing consequences of mutations at the 5' splice sites (2007)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K, Masuda A, Matsuura T, Shinmi J, Zhang Z, Takeshima Y, Matsuo M, Sobue G, Ohno K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 35 ページ: 5995-6003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of GATA transcriptional factors in the activation of mast cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Hashimoto K, Yokoi T, Doi, T, Kodama, T, Kume, H, Ohno, K, Matsuguchi, T
  • 雑誌名: J Immunol 178 ページ: 360-368
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro and in silico analysis reveals an efficient algorithm to predict the splicing consequences of mutations at the 5' splice sites. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 35 ページ: 5995-6003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thermodynamic instability of siRNA duplex is a prerequisite for dependable prediction of siRNA activities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichihara M
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 35
  • 査読あり
• [学会発表] rAAV8-mediated protein anchoring of asymmetric acetylcholinesterase (AChE) to the synaptic basal lamina at the neuromuscular junction (NMJ) (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Suzuki Y, Okada T, Fukudome T, Masuda A, Yoshimura T, Takeda S, Krejci E, Ohno K
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the American Society for Cell Biology
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Adeno-associated virus serotype 8-mediated targeting of asymmetric acetylcholinesterase to the synaptic basal lamina at the neuromuscular junction (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Suzuki Y, Okada T, Fukudome T, Masuda A, Yoshimura T, Takeda S, Krejci E, Ohno K
  • 学会等名: 38th Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] CMS due to Defects in Rapsyn: Clinical and Molecular Findings of a Large Cohort (2008)
  • 著者名/発表者名: Milone M, Shen X-M, Selcen D, Ohno K, Brengman JM, Iannaccone S, Engel AG
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic medicine
  • 発表場所: Rhode Island, USA
• [学会発表] Recombinant extracellular matrix protein expressed in a limited number of cells propagates to the target organ throughout the body using its nascent tissue-targeting signal (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Ito M, Okada T, Takeda S, Fukudome T, Yoshimura T, Krejci E, Ohno K
  • 学会等名: 13th Congress of the International Federation of Societies for Histochemistry and Cytochemistry
  • 発表場所: Gdansk, Poland
• [学会発表] CMS due to defects in rapsyn: clinical and molecular findings of a large cohort (2008)
  • 著者名/発表者名: Milone M, Shen X-M, Selcen D, Ohno K, Brengman JM, Iannaccone S, Engel AG
  • 学会等名: 12th Congress of the European Federation of Neurological Societies
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] Gene Therapy for Collagen Q defects in congenital myasthenic syndromes (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Masuda A, Jinno S, Katagiri T, Krejci E, Ohno K
  • 学会等名: The IXth International Meeting on Cholinesterases
  • 発表場所: Shuzou, China
  • 年月日: 2007-05-10
• [学会発表] Comprehensive analysis of aberrantly spliced exons in myotonic dystrophy type 1 using Affymetrix Exon Array (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Matsuura T, Shinmi J, Ibi T, Kinoshita M, Kimura T, Yahara O, Sahashi K, Ohno K
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, California, USA
• [学会発表] Unstable siRNA duplex is a prerequisite for accurate prediction of siRNA efficiency-Proposal of a new parameter based on the linear regression model (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ichihara M
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, California, USA
• [学会発表] Myotonic dystrophy type 2 in Japan: distinct ancestral origin from Caucasian familiesne (2007)
  • 著者名/発表者名: Amakusa Y, Matsuura T, Saito T, Kimura T, Yahara O, Aizawa H, Ikeda Y, Day JW, Ranum LPW, Ohno K
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, California, USA
• [学会発表] Unstable siRNA duplex is a prerequisite for accurate prediction of siRNA efficiency-Proposal of a new parameter based on the linear regression model- (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohno K
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, California, USA