孤発性ALSの動物モデルの開発

• 研究課題/領域番号: 19390238
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315) ; 足立 弘明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任講師 (40432257) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566) ; 飯島 正博 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任助教 (40437041) ; 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 特任教授 (90293703)
• 連携研究者: 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2008年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2007年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円)
• キーワード: ALS / 運動ニューロン / dynactin1 / cyclin C / 線虫 / 疾患モデル / dynactinl / 遺伝子発現解析

研究概要

孤発性ALS患者脊髄運動ニューロンにおいて、神経変性過程の初期より発現が低下しているdynactin1の発現変化を再現する線虫モデルを作成した。このモデルでは、進行性の運動機能障害、運動ニューロン変性を認め、患者運動ニューロンで観察されたcyclin Cの発現増加、核への局在変化を再現していた。これらのことより、dynactin1ノックダウン線虫は孤発性ALSの病態、特に細胞周期関連因子の異常を反映する重要な疾患モデルであると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The case for cholesterol (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Sobue G.
  • 雑誌名: .Nature Med. (in press)
• [雑誌論文] Correlation between pyramidal tract degeneration and widespread white matter involvement in amyotrophic lateral sclerosis: A study with tractography and diffusion-tensor imaging (2009)
  • 著者名/発表者名: Senda J, Ito M, Watanabe H, Atsuta N, Kawai Y, Katsuno M, Tanaka F, Naganawa S, Fukatsu H, Sobue G.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler. (in press)
• [雑誌論文] Polyglutamine-expanded androgen receptor truncation fragments activate a Bax-dependent apoptotic cascade mediated by DP5/Hrk (2009)
  • 著者名/発表者名: Young JE, Garden GA, Martinez RA, Tanaka F, Sandoval CM, Smith AC, Sopher BL, Lin A, Fischbeck KH, Ellerby LM, Morrison RS, Taylor JP, La Spada AR.
  • 雑誌名: J Neurosci. 29 ページ: 1987-1997
• [雑誌論文] Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Takamori M, Ito M, Nakamura T, Matsuo K, Yamada S, Oki Y, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Atsuta N, Watanabe H, Fujimoto Y, Nakashima T, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 65 ページ: 140-150
• [雑誌論文] 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in an SBMA model mouse (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokui K, Adachi H, Waza M, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Tanaka K, Hamazaki J, Murata S, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 18 ページ: 898-910
• [雑誌論文] Research Committee on the Neurodegenerative Diseases of Japan. Age at onset influences on wide-ranged clinical features of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Tanaka F, Tamakoshi A, Nakano I, Aoki M, Tsuji S, Yuasa T, Takano H, Hayashi H, Kuzuhara S, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 276 ページ: 163-169
• [雑誌論文] Walking capacity evaluated by the 6-minute walk test in spinal and bulbar muscular atrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Kawashima M, Atsuta N, Ito M, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Muscle Nerve 38 ページ: 964-971
• [雑誌論文] The case for cholesterol (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, et al.
  • 雑誌名: Nature Med (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyglutamine-expanded androgen receptor truncation fragments activate a Bax-dependent apoptotic cascade mediated by DP5/Hrk (2009)
  • 著者名/発表者名: Young JE, et al.
  • 雑誌名: J Neurosci 29 ページ: 1987-1997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno H, et al.
  • 雑誌名: Ann Neurol 65 ページ: 140-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between pyramidal tract degeneration and widespread white matter involvement in amyotrophic lateral sclerosis : A study with tractography and diffusion-tensor imaging (2009)
  • 著者名/発表者名: Senda J, et al.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in an SBMA model mouse (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokui K, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 18 ページ: 898-910
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age at onset influences on wide-ranged clinical features of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Atsuta N, et al.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 276 ページ: 163-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] A strategy for developing effective amyotropic lateral sclerosis pharmacotherapy: from clinical trials to novel pharmacotherapeutic strategies (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Tanaka F, Tatsumi H, Sobue G.
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother 9 ページ: 1845-1857
• [雑誌論文] Molecular genetics and biomarkers of polyglutamine diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Tanaka F, Adachi H, Sobue G.
  • 雑誌名: Curr Mol Med. 8 ページ: 221-234
• [雑誌論文] CAG repeat size correlates to electrophysiological motor and sensory phenotypes in SBMA (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Atsuta N, Ito M, Watanabe H, Yamashita F, Hori N, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Brain 131 ページ: 229-239
• [雑誌論文] Refractory Peripheral Neuropathy Study Group of Japan. Prevalence and incidence rates of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in the Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Iijima M, Koike H, Hattori N, Tamakoshi A, Katsuno M, Tanaka F, Yamamoto M, Arimura K, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 79 ページ: 1040-1043
• [雑誌論文] Walking capacity evaluated by the 6-minute walk test in spinal and bulbar muscular atrophy (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, et al.
  • 雑誌名: Muscle Nerve 38 ページ: 964-971
  • 査読あり
• [雑誌論文] A strategy for developing effective amyotropic lateral sclerosis pharmacotherapy : from clinical trials to novel pharmacotherapeutic strategies (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, et al.
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother 9 ページ: 1845-1857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular genetics and biomarkers of polyglutamine diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, et al.
  • 雑誌名: Curr Mol Med 8 ページ: 221-234
  • 査読あり
• [雑誌論文] CAG repeat size correlates to electrophysiological motor and sensory phenotypes in SBMA (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, et al.
  • 雑誌名: Brain 131 ページ: 229-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] CAG repeat size correlates to electrophysiological motor and sensory phenotypes in SBMA. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, et. al.
  • 雑誌名: Brain 131 ページ: 229-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expressions specifically detected in motor neurons (dynactin 1, early growth response 3, acetyl-CoA transporter, death receptor 5, and cyclin C) differentially correlate to pathologic markers in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM, Yamamoto M, Tanaka F, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 617-627
• [雑誌論文] CHIP overexpression reduces mutant androgen receptor protein and ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Waza M, Tokui K, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci 27 ページ: 5115-5126
• [雑誌論文] Disulfide bond mediates aggregation, toxicity, and ubiquitylation of familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa J, Yamada S, Ishigaki S, Sone J, Takahashi M, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 28087-28095
• [雑誌論文] ASC-J9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang Z, Chang YJ, Yu IC, Yeh S, Wu CC, Miyamoto H, Merry DE, Sobue G, Chen LM, Chang SS, Chang C.
  • 雑誌名: Nauret Med 13 ページ: 348-353
• [雑誌論文] Scientific highlights. 17th International Symposium on ALS/MND Yokohama, Japan, November 30, 2006 through December 2, 2006 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sobue G.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler 8 ページ: 121-123
• [雑誌論文] Pathogenesis and molecular targeted therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Waza M, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 33 ページ: 135-151
• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SOD1 proteins and reduce their cellular toxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Niwa J, Yamada S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Urano F, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 25 ページ: 331-341
• [雑誌論文] Gene expressions specifically detected in motor neurons (dynactin 1, early growth response 3, acetyl-CoA transporter, death receptor 5, and cyclin C) differentially correlate to pathologic markers in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM, et. al.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 617-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disulfide bond mediates aggregation, toxicity, and ubiquitylation of familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa J, et. al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 28087-28095
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHIP overexpression reduces mutant androgen receptor protein and ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrphy transgenic mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, et. al.
  • 雑誌名: J Neurosci 27 ページ: 5115-5126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SOD1 proteins and reduce their cellular toxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, et. al.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 25 ページ: 331-341
  • 査読あり
• [学会発表] 孤発性ALS病態関連分子の探索と疾患モデルの開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中章景、和座雅浩、丹羽淳一、祖父江 元
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] 孤発性ALS病ALS病態関連分子の探索と疾患モデルの開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中章景, ら
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-17
• [学会発表] Dynactin-1ノックダウン線虫モデルの作成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 和座雅浩、田中章景、蒋月梅、黄哲、勝野雅央、足立弘明、山本正彦、祖父江元
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] 孤発性ALS疾患モデルの開発 : dynactin1ノックダウン細胞の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中章景、黄哲、蒋月梅、松尾幸治、和座雅浩、山本正彦、道勇学、祖父江元
  • 学会等名: 第48回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-16