間葉系幹細胞の腫瘍集積性を利用した悪性リンパ腫に対する遺伝子治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19390267
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 小澤 敬也 自治医科大学, 医学部, 教授 (30137707)
• 研究分担者: 尾崎 勝俊 自治医科大学, 医学部, 講師 (10286453)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2008年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2007年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 間葉系幹細胞 / 腫瘍集積性 / 遺伝子治療 / 抗腫瘍性サイトカイン / 遺伝子導入 / 細胞治療 / 可溶型TRAIL

研究概要

(1)間葉系幹細胞(MSC: mesenchymal stem cell)の腫瘍集積性を応用した悪性リンパ腫に対する新規治療法の開発研究を行った。可溶型TRAIL の腫瘍細胞に対するアポトーシス誘導を利用した治療ストラテジーの有用性を見出した。
(2)MSC の腫瘍集積性を増強するために、腫瘍集積性の分子機構に関する検討を行った。TNF-αによる接着分子の発現誘導、ならびに血管内皮細胞への接着性の亢進がMSC の腫瘍集積性に重要な役割を担っていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Retroviral vector-producing mesenchymal stem cells for targeted suicide cancer gene therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchibori, R., Okada, T., Ito, T., Urabe, M., Mizukami, H., Kume, A., and Ozawa, K.
  • 雑誌名: J. Gene Med. 11 ページ: 373-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib overcomes cell adhesion-mediated drug resistance through downregulation of VLA-4 expression in multiple myeloma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatano, K., Kikuchi, J., Takatoku, M., Shimizu, R., Wada, T., Ueda, M., Nobuyoshi, M., Oh, I., Sato, K., Suzuki, T., Ozaki, K., Mori, M., Nagai, T., Muroi, K., Kano, Y,. Furukawa, Y., and Ozawa, K.
  • 雑誌名: Oncogene 28(2) ページ: 231-242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retroviral vector-producing mesenchymal stem cells for targeted suicide cancer gene therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchibori, R.
  • 雑誌名: J. Gene Med. 11 ページ: 373-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib overcomes cell adhesion-mediated drug resistance through dovvnregulation of VLA-4 expression in multiple myeloma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatano, K.
  • 雑誌名: Oncogene 28 ページ: 231-242
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-resolution analysis of chromosome copy number alterations in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma, unspecified, with single nucleotide polymorphism-typing microarrays. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, S., Yamashita, Y., Nakamura, N., Choi, Y.L., Ueno, T., Watanabe, H., Kurashina, K., Soda, M., Enomoto, M., Hatanaka, H., Takada, S., Abe, M., Ozawa, K., and Mano, H.
  • 雑誌名: Leukemia 22(10) ページ: 1891-1898
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombopoietin (TPO) regulates HIF-1alpha levels through generation of mitochondrial reactive oxygen species. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K., Kirito, K., Yongzhen, H., Ozawa, K., Kaushansky, K., and Komatsu, N.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 88(1) ページ: 43-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemin reduces cellular sensitivity to imatinib and anthracyclins via Nrf2. J. Cell. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai, T., Kikuchi, S., Ohmine, K., Miyoshi, T., Nakamura, M., Kondo, T., Furuyama, K., Komatsu, N., and Ozawa, K.
  • 雑誌名: Biochem. 104(2) ページ: 680-691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adeno-associated virus vector-mediated systemic interleukin-10 expression ameliorates hypertensive organ damage in Dahl salt-sensitive rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nonaka-Sarukawa, M., Okada, T., Ito, T., Yamamoto, K., Yoshioka, T., Nomoto, T., Hojo, Y., Shimpo, M., Urabe, M., Mizukami, H., Kume, A., Ikeda, U., Shimada, K., and Ozawa, K.
  • 雑誌名: J Gene Med. 10(4) ページ: 368-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell and gene therapy using mesenchymal stem cells (MSCs). (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, K., Sato, K., Oh, I., Ozaki, K., Uchibori, R., Obara, Y., Kikuchi, Y., Ito, T., Okada, T., Urabe, M., Mizukami, H., and Kume, A.
  • 雑誌名: J. Autoimmun. 30(3) ページ: 121-127
• [雑誌論文] Vector-producing tumor-tracking multipotent mesenchymal stromal cells for suicide cancer gene therapy. Front. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada, T. and Ozawa, K.
  • 雑誌名: Biosci. 13 ページ: 1887-1891
• [雑誌論文] Cell and gene therapy using mesenchymal stem cells (MSCs). (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, K., Sato, K., Oh, I., Ozaki, K,. Uchibori, R., Obara, Y., Kikuchi, Y., Ito, T.,Okada, T., Urabe, M., Mizukami, H., and Kume, A.
  • 雑誌名: J. Autoimmun. 30(3) ページ: 121-127
• [雑誌論文] Vectorproducing tumor-tracking multipotent mesenchymal stromal cells for suicide cancer gene therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada, T. and Ozawa, K.
  • 雑誌名: Front. Biosci. 13 ページ: 1887-1891
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-resolution analysis of chromosome copy number alterations in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma, unspecified, with single nucleotide polymorphism-typing microarrays. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, S.
  • 雑誌名: Leukemia 22 ページ: 1891-1898
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombopoietin (TPO)regulates HIF-lalpha levels through generation of mitochondrial reactive oxygen species. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 88 ページ: 43-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemin reduces cellular sensitivity to itnatinib and anthracyclins via Nrf2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai, T.
  • 雑誌名: J. Cell. Biochem. 104 ページ: 680-691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adeno-associated virus vector-mediated systemic interleukin-10 expression ameliorates hypertensive organ damage in Dahl salt-sensitive rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nonaka-Sarukavva, M.
  • 雑誌名: J Gene Med. 10 ページ: 368-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell and gene therapy using mesenchymal stem cells (MSCs). (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, K.
  • 雑誌名: J. Autoimmun. 30 ページ: 121-127
• [雑誌論文] Vector-producing tumor-tracking multipotent mesenchymal stromal cellsfor suicide cancer gene therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada, T.
  • 雑誌名: Front. Biosci. 13 ページ: 1887-1891
• [雑誌論文] Cell and gene therapy using mesenchymal stem cells(MSCs). (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, K.
  • 雑誌名: J.Autoimmun. 30 ページ: 121-127
• [雑誌論文] Vector-producing tumor-tracking multipotent mesenchymal stromal cells for suicide cancer gene therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada, T.
  • 雑誌名: Front. Biosci. 13 ページ: 1887-1891
• [雑誌論文] Mechanisms of immunomodulation by mesenchymal stem cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K., Sato, K., Oh, I., Meguro, A., Tatara, R., Muroi, K., and Ozawa, K.
  • 雑誌名: Int. J. Hematol. 86 ページ: 5-7
  • NAID: 10018515331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active FKHRL1 overcomes imatinib resistance in chronic myelogenous leukemia-derived cell lines via the production of tumor necrosis factor-related apoptosisinducing ligand. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, S., Nagai, T., Kunitama, M., Kirito, K., Ozawa, K., and Komatsu, N.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1949-1958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cloning and characterization of a human BCR/ABL-positive cell line, K562/RR, resistant to the farnesyltransferase nhibition by tipifarnib. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, T., Nagai, T., Kikuchi, S., Ohmine, K., Nakamura, M., Hanafusa, T., Komatsu, N., and Ozawa, K.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 35 ページ: 1358-1365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of genes responsible for differentiation of mouse mesenchymal stromal cells by DNA microarray analysis of C3H10T1/2 and C3H10T1/2 -derived cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oh, I., Ozaki, K., Miyazato, A., Sato, K., Meguro, A., Muroi, K., N agai, T., Mano, H., and Ozawa, K.
  • 雑誌名: Cytotherapy 9 ページ: 80-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-gamma and NF-kappaB mediate nitric oxide production by mesenchymal stromal cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oh, T., Ozaki, K., Sato, K., Meguro, A., Tatara, R., Hatanaka, K., Nagai, T., Muroi, K., Ozawa, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 355 ページ: 956-962
  • 査読あり
• [雑誌論文] E2F-6 suppresses growth-associated apoptosis of human hematopoieticprogenitor cells by counteracting proapoptotic activity of E2F-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, J., Shimizu, R., Wada, T., Ando, H., Nakamura, M., Ozawa, K., and Furukawa, Y.
  • 雑誌名: Stem Cells 25 ページ: 2439-2447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of immunomodulation by mesenchymal stem cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, K.
  • 雑誌名: Int. J. Hematol. 86 ページ: 5-7
  • NAID: 40015594590
• [雑誌論文] Active FKHRLI overcomes imatinib resistance in chronic myeloaenous leukemia-derived cell lines via the production of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1949-1958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cloningand characterization of a human BCR/ABL-positivecell line,K562/RR,resistant to the farnesyltransferase inhibition by tipifarnib. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, T.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 35 ページ: 1358-1365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of genes responsible for differentiation ofmouse mesenchymal stromal cells by DNA microarray analysis of C3HIOT 1/2 and C3H10T1/2-derived cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oh, I.
  • 雑誌名: Cytotherapy 9 ページ: 80-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-gamma and NF-kappaB mediate nitric oxide production by mesenchymal stromal cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oh, I.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 355 ページ: 956-962
  • 査読あり
• [雑誌論文] E2F-6 suppresses growth-associated apoptosis of human hematopoieticprogenitor cells by counteracting proapoptotic activity of E2F-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, J.
  • 雑誌名: Stem Cells 25 ページ: 2439-2447
  • 査読あり
• [学会発表] Co-transplantation of MSC Improves the Engraftment of HSC after Auto-iBMT in Non-Human Primates. (2008)
  • 著者名/発表者名: Masuda, S. et al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 50^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] Co-transplantation of MSC Improves the Engraftment of HSC after Auto-iBMT in Non-Human Primates. . (2008)
  • 著者名/発表者名: Masuda, S.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 50^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] Bortezomib Overcomes Cell Adhesion-Mediated Drug Resistance Via Down-regulation of VLA-4 Expression in Multiple Myeloma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hatano, K. et al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 50^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Blocking of IL-21 Signal Attenuates Graft-Versus-Host disease but Not Graft-Versus-Leukemia Effect in a Mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Megro, A. et al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 50^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Blocking of IL-21 Signal Attenuates Graft-Versus-Host disease but Not Graft-Versus-Leukemia Effect in a Mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Megro, A.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 50^th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] 間葉系幹細胞と造血幹細胞の相互作用の分子メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 菊池 裕二、他
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] 多発性骨髄腫と骨髄ストローマ細胞間相互作用が誘導する薬剤耐性における鍵分子の探索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 畑野 かおる、他
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] 間葉系幹細胞の腫瘍集積メカニズムにおける炎症性サイトカインの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 内堀 亮介、他
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] GVHDにおけるIL-21の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 目黒 明子、他
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] AAVを利用した第19番染色体AAVS1領域特異的遺伝子組込み法:遺伝子導入の発現期間に関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小原 陽子、他
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] AAVを利用した第19番染色体AAVSI領域特異的遺伝子組込み法:遺伝子導入の発現期間に関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小原 陽子
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] 間葉系幹細胞と造血幹細胞の相互作用の分子メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 菊池 裕二、他
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] 問葉系幹細胞と造血幹細胞の相互作用の分子メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 菊池 裕二
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] Unexpected silencing of transgene integrated at AAVS1 locus using AAV machinery. (2008)
  • 著者名/発表者名: Obara, Y. et al.
  • 学会等名: The 14^<th> Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞を用いた細胞治療/遺伝子治療の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小澤 敬也
  • 学会等名: 第7回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-03-14
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Activity of MSCs (Mesenchymal Stem Cells) (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, K.
  • 学会等名: 第30回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-02-29
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Activity of MSCs(Mesenchymal Stem Cells) (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, K.
  • 学会等名: 第30回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-02-29
• [学会発表] Hyaluronidase and IFN-g from Activated T-cells are Key Mediators to Induce Immunosuppressive Activity of Mesenchymal Stem Cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato, K. et al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 49th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2007-12-10
• [学会発表] Hyalumnidase and IFN-g ffom Activated T-cells are Key Medlators to Induce Immunosunnressive Actwity ofMesenchvmal Stem Cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato, K.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 49^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2007-12-10
• [学会発表] Retroviral vector-producing mesenchymal stem cells for tumor tracking and therapeutic gene amplification in suicide cancer gene therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchibori, R. et al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 49th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2007-12-09
• [学会発表] Retroviral vector-producing mesenchymal stem cells for tumor tracking and therapeutic gene amplification in suicide cancer gene therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchibori, R.
  • 学会等名: The American Society ofHematology 49^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2007-12-09
• [学会発表] 間葉系幹細胞におけるヒアルロン酸の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 一也、他
  • 学会等名: 日本血液学会日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-12
• [学会発表] 間葉系幹細胞におけるピアルロン酸の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 一也
  • 学会等名: 日本血液学会日本臨床血液学会合同総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-12
• [学会発表] ベクター産生型間葉系幹細胞の開発と自殺遺伝子療法への応用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 内堀 亮介、他
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Tumor tracking and therapeutic gene amplification by using retroviral vector-producing Mesenchymal stem cells for reinforcement of suicide cancer gene therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchibori, R. et al.
  • 学会等名: The 13th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2007-06-30
• [学会発表] Tumor tracking and therapeutic gene amplification by using retroviral vector-producing Mesenchymal stem cells for reinforcement of suicide cancer gene therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchibori, R.
  • 学会等名: The 13^<th> Annual Meeting ofJapan Society ofGene Therapy
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2007-06-30
• [学会発表] MSC (mesenchymal stem cell)-based cell and gene therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, K. et al.
  • 学会等名: 13th ISCT (International Society for Cellular Therapy) Annual Meeting
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 2007-06-26
• [学会発表] MSC(mesenchymal stem cell)-based cell and gene therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, K.
  • 学会等名: 13^<th> ISCT(lnternational Society for Cellular Therapy)Annual Meeting
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 2007-06-26
• [学会発表] Retroviral vector-producing mesenchymal stem cells for tumor tracking and therapeutic gene amplification as systemic suicide cancer gene therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchibori, R. et al.
  • 学会等名: The 10th Annual Meeting of American Society of Gene Therapy
  • 発表場所: Seattle
  • 年月日: 2007-06-02
• [学会発表] Retroviral vector-producing mesenchymal stem cells for tumor tracking and therapeutic gene amplification as systemic suicide cancer gene therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchibori, R.
  • 学会等名: The 10^<th> Annual Meeting of American Society ofGene Therapy
  • 発表場所: Seattle
  • 年月日: 2007-06-02
• [図書] Progress in Gene Therapy, Vol. 2, Autologous and Cancer Stem Cell Gene Therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Urabe, M. et al.
  • 出版者: World Scientific Publishing Co.